Nature:在一種關鍵的結核菌ABC轉運蛋白中發現可以轉運親水性分子...

2020-12-20 生物谷

2020年4月6日訊/

生物谷

BIOON/---在一項新的研究中，來自荷蘭、美國、瑞典、俄羅斯和瑞士的研究人員發現了一種被認為在結核病產生中起重要作用的蛋白--- ABC轉運蛋白（ABC transporter）---的奇特新特徵：這種蛋白含有一個「巨大的」內部口袋，這種類型的口袋以前從未被發現過，它似乎能夠將大量的其他分子轉運到

細菌

細胞中。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「A mycobacterial ABC transporter mediates the uptake of hydrophilic compounds」。

圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2072-8。

論文共同通訊作者、美國能源部SLAC國家加速器實驗室結構生物學家Cornelius Gati在研究位於結核菌表面上的這種「轉運蛋白」在攝取來自周圍細胞的維生素B12中的作用時發現了這個口袋。眾所周知，將分子輸入到細胞中的轉運蛋白往往非常專一，有專門的角落和裂隙來抓住特定的分子，並將它們輸入到細胞中。Gati發現，它是一個多面手，原則上可將較小的營養物和較大的分子（比如維生素B12）甚至某些

抗生素

輸入到細胞中。

從理論上講，這些新發現可能會導致人們開發出治療結核病的新方法，但是就目前而言，Gati及其同事們只是想要更好地了解這種蛋白能夠和不能轉運的物質，以及這種奇怪的蛋白可能有什麼用途。Gati說，「我們以前從未見過這樣的蛋白。這確實說不通。」

一種仍然致命的疾病

儘管結核病在美國大體上已成為過去，但是在世界其他地區，它仍然是一種嚴重的公共衛生威脅。根據世界衛生組織的數據，2018年有1000萬新增病例，僅當年就有150萬人死於結核病。在世界範圍內，它仍然是十大主要死亡原因之一，是傳染病的主要死亡原因，也是HIV感染者的主要死亡原因。

然而，針對導致結核病的結核分枝桿菌以及將這種細菌感染轉化為活動性疾病的過程，人們仍然知之甚少。比如，在美國，大約有1300萬人感染了這種

細菌

，但實際上只有十分之一的人會患上這種疾病，而且誰也不能確定其中的原因。

理解結核病的一個線索是結核分枝桿菌對維生素B12的攝取，這一步驟似乎對於這種細菌的生存以及從這種細菌感染到活動性疾病的轉移至關重要。然而，這種細菌如何攝入維生素是一個謎。科學家們在這種

細菌

的外膜中沒有發現專門針對維生素B12的轉運蛋白。Gati及其研究團隊通過基因研究將這種ABC轉運蛋白與B12攝取聯繫起來，不過已知這種蛋白可運輸一類完全不同的分子（包括抗菌素博來黴素）。儘管如此，Gati及其團隊仍然知道這種蛋白及其與B12攝取的關聯性是至關重要的。Gati說，「沒有這種轉運蛋白，結核分枝桿菌將無法生存。」

低溫放大鏡

為了了解這種ABC轉運蛋白的結構，Gati轉向了低溫電鏡（cryo-EM）技術。這種技術涉及將蛋白分子凍存在適當的位置，以便可以在電子顯微鏡下或多或少在自然狀態下對它們進行研究。儘管該技術最早是在1970年代開發的，但是它在最近的幾十年中取得了的一系列進展，使得利用它研究生物分子變得越來越實用。

儘管如此，當Gati獲取這種轉運蛋白的圖片並分析數據時，他並沒有完全準備好這將會向他展示什麼。他並沒有在這種轉運蛋白的cryo-EM結構中發現裝入維生素B12的隱藏角落，但是在這種蛋白中發現了一個大約8立方

納米

的口袋---以我們的日常標準來說，這是一個很小的體積，但是在轉運蛋白中，這是絕對是巨大的體積。這種口袋很容易裝下大量的水分子和維生素B12，也許還有許多其他分子。

美國史丹福大學化學家Laura Dassama說，這種多面手的性質尤其令人興奮。「我們已經觀察到轉運蛋白將多種藥物和分子從細胞中轉移出來，但特異性很差，然而沒有觀察到輸入蛋白（importer，即將藥物和分子轉移到細胞中）。如果這確實是一種可以識別和輸入多個不相關分子的輸入蛋白，那將是非常棒的」，而且這可能提示著一種將

抗生素

輸入到結核分枝桿菌細胞中的方法。

一個價值連城的問題

儘管一種最誘人的可能性是這種轉運蛋白的發現可能導致人們開發出治療結核病的新方法，但是Gati說，他的研究團隊仍然不知道它到底能夠和不能轉運哪些分子。比如，儘管他們對可以裝入這種轉運蛋白口袋中的分子有所了解，但他們仍然不知道哪些分子可以進出。到目前為止，該團隊只能在關閉狀態下觀察這種口袋。為了弄清楚實際上哪些分子可以進入這種口袋並再次從中退出，他們需要在這種口袋打開的情況下對它進行捕捉和觀察。

即使到那時，該團隊仍將不知道這種轉運蛋白實際上可能能夠轉運哪些分子。Gati說，未來的結構研究和生化篩選可能有助於解答這些問題，儘管這並不容易：結核分枝桿菌往往生長和繁殖非常緩慢，這阻礙了科學家們通常研究轉運蛋白分子時所採用的方法。

但是，即使Gati和他的同事們確切地知道了這種轉運蛋白在做什麼，仍然存在著更深層的問題：自然界為什麼會產生它及其巨大的內部口袋，為什麼這樣的蛋白分子如此稀有，它們的作用是什麼？一方面，正如Gati團隊發現的那樣，這種口袋同樣也是「致命弱點」，特別是如果它可以幫助轉運殺死結核分枝桿菌的

抗生素

的話。另一方面，這種結構可能仍然有一些進化上的優勢。

Gati說，「這是一個價值連城的問題。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.S. Rempel et al. A mycobacterial ABC transporter mediates the uptake of hydrophilic compounds. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2072-8.

2.Researchers discover giant cavity in key tuberculosis molecule
https://phys.org/news/2020-03-giant-cavity-key-tuberculosis-molecule.html

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