原創 時光派研究院 時光派 收錄於話題#衰老研究63個
今天是九月九日重陽節，每個人都會變老，但我們一直強調：年齡是數字，而不是命運。今天的推文將為大家介紹長達半世紀的百歲老人研究，科學家得到的健康啟示，或許有助於咱們以更好的健康狀態老去。
願時光派每位讀者都「只老年紀，不老身體」，aging well，做百歲老人！
在七八十歲歷經生老病死的主流外，有極小部分「生存大師」輕輕鬆鬆跨世紀，他們就是百歲老人。百歲老人緣何長壽，對我們又有什麼啟發？本文將從基因、飲食、心理3方面聊百歲老人的特點，希望大家有所收穫。
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奇怪：越老越健康的百歲老人?
理論上講，年紀越大身體就越差，然而超長壽命的百歲老人卻不是這樣。很多研究論文都表明，百歲老人身體素質常好過（年紀更小的）非長壽老人[1]。
《柳葉刀》在1999年就發表了「百歲老人更健康」的論文[2]
「年齡越大越健康」[2]是為何？百歲老人的健康規律與非長壽的人不同：百歲老人發病通常集中在晚年（比常人晚18-24歲）[3]，其餘時間都是活力、健康的，這種現象叫「發病壓縮」[4]。
（幫助理解的原理圖，途中各點並非對應實驗數據）
為探索發病壓縮的奧秘，科學家從上世紀開始進行了百歲老人研究。
最早的百歲研究來自日本衝繩，始於1975年；而目前世界上針對百歲老人和家屬最大/最全的研究，是美國1995年啟動的「新英格蘭百歲老人研究」(New England Centenarian Study)。
「新英格蘭百歲老人研究」
首先引起科學家注意的是百歲老人家庭和普通家庭的壽命差異，前者不僅全家活得更久，其後代還更健康[5]，這是否暗示百歲老人具備長壽的「遺傳標記」，並且傳給了後代？
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百歲老人的遺傳學啟發
經幾十年、上百項百歲老人的相關研究，幾個與壽命顯著相關的人類基因被「篩選」了出來。
基因突變對壽命的影響
百歲老人至少有130個與衰老過程、老年疾病有關的基因發生了突變，用這130個基因鑑別100歲老人的可靠性為61%，鑑別≥102歲老人的可靠性為73%，鑑別≥105歲超長壽老人的可靠性有85%！說明年齡越大，先天基因的優勢越明顯[6]。
哪些基因突變最易影響壽命？
每個人都攜帶突變基因，百歲老人突變總數與常人無異，但突變種類不同，上文130個基因多與心腦血管病、神經退行性疾病相關。但患病率≠壽命，與疾病有關的基因不勝枚舉，哪些真正調控壽命？
APOE
在二十多萬個SNPs（單核苷酸多態性, 由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性）中進行篩查，最終，APOE表現出顯著的、影響壽命的全基因組意義[6]。
圖-橫軸數字為染色體；縱軸為貝葉斯因子，值大於3為可信，APOE的y值為7.9
APOE主要調節血脂代謝，是老年痴呆風險的相關基因。APOE發生突變的百歲老人，血液中脂蛋白體積、比例與普通人不同。他們擁有更高水平的「好膽固醇」高密度脂蛋白（HDL）、更低水平的「壞膽固醇」低密度脂蛋白（LDL），且HDL、LDL顆粒比常人大，更有利於血脂穩態。血脂異常與動脈硬化、痴呆的關聯密切，很多百歲老人認知、學習能力無顯著退化，或許與APOE突變有關[7]。
FOXO3A
另一個在全世界、各種族百歲老人中觀察到的突變基因是FOXO3A，該基因活化效應包括：阻滯細胞分裂周期，修復DNA損傷，促進細胞自噬，增強細胞抗氧化力，防止細胞癌變等。
圖-橫軸數字為染色體；縱軸為貝葉斯因子，值大於3為可信，APOE的y值為7.9
FOXO3A被作為長壽基因的證據是充分的。Bradley J. Willcox在PNAS發表[8]⽐較長壽老⼈(95歲以上)和普通⽼⼈ (81歲之前死亡)的研究報告，證實FOXO3A基因突變造成個體壽命增加，排除了SIRT1、FOXO1A、ADIPOQ等此前被認為影響壽命的基因。
FOXO3A可以被壓力激活，被胺基酸、蛋白質、胰島素、生長因子等抑制：
除了上述論文，中國、歐洲等多國類似實驗均顯示「統一」結果：FOXO3A是影響人類壽命的「長壽基因」。
其他：LMNA、WRN和端粒酶
除了APOE、FOXO3A，還有一些基因與衰老速率異常（老得非常快/非常慢）有關：LMNA、WRN、端粒酶基因。
LMNA和WRN：從早衰疾病中發現的「長壽基因」
● LMNA基因編碼核纖層蛋白A/C，它們是細胞核被膜支架成分。LMNA基因發生突變將造成人類早衰、心肌病，但近來發現它的另一些突變可能引起衰老延緩、壽命變長[6]。
● WRN基因編碼Werner蛋白，後者在DNA損傷修復過程中發揮作用（解旋雙鏈DNA酶、核酸外切酶作用）。WRN基因的無效突變(null mutation)導致節段性早衰症候群，但近來也發現百歲老人的WRN發生了有利於長壽的突變[6]。
雖然已知這些基因與衰老速率有關，其作用機制還有待更多研究。
基因突變導致端粒變長
端粒長度縮短，將導致細胞周期終止，進入衰老，維持端粒長度被認為有助於保持機體年輕。2010年，一篇PNAS論文寫到：長壽老人的hTERT、hTERC基因 (二者均與端粒有關) 發生了突變（下圖），導致他們端粒更長，且這種性狀能夠遺傳給後代[9]。
普通人可以做什麼
雖然難有措施讓我們的APOE、FOXO3A發生長壽突變，但從目前認識到的這兩種基因突變產生的效應看來，有一部分我們是可以模擬的。
APOE的啟示：調控血脂
APOE突變帶來的長壽效應，很可能是其增高HDL、降低LDL，從而減少了心血管事件和痴呆風險，這點可通過他汀類藥物(臨床降血脂藥)達到。今年春，美國心臟病學學會發布的《2019 ACC/AHA心血管疾病一級預防指南》，再次強調了他汀藥物在心血管病初級預防中的「一哥」地位，該指南刊載於《Circulation》等一流期刊[10]。
FOXO3A的啟示
①抑制IGF-1信號通路
FOXO3A的編碼蛋白是核轉錄因子，難以被藥物直接調控，但其功能被GH/IGF-1(生長激素信號軸)抑制[11]，因此我們可以通過抑制IGF-1軸活性，變相地「活化」FOXO3A。
抑制IGF-1的方法有：熱量限制、間歇性禁食、蛋白質限制、生酮飲食[12]；保持良好的生物鐘，防止IGF-1隨年齡增大失控[13, 14]。
還有一些藥理學分子拮抗IGF-1軸，僅做介紹：
②調控其他抗衰老信號，影響FOXO3A
由下圖知，mTOR與FOXO互相抑制，sirtuins促進FOXO，AMPK通過抑制mTOR、激活sirtuins可以「間接」活化FOXO。
因此，我們可通過抑制mTOR、激活AMPK、激活SIRT 3個方面，間接增強FOXO的功能，下表列出了AMPK、mTOR、sirtuins的代表性幹預方式：
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百歲老人飲食習慣、精神風貌的啟發
新英格蘭百歲研究證實，15%的人都攜帶了有利於長壽的基因，而真正活到百歲的只有6000分之1——這說明百歲老人的良好習慣是他們順利生存的重要原因，我們或許可以以此為範本。
健康長壽的飲食
飲食是相對容易改變的地方，2005年，作家Dan Buettner發表的文章《藍色地帶：長壽的秘密》，中總結了藍色地帶（地球上長壽老人最密集地區）的百歲老人的飲食習慣：
●衝繩地區的老人膳食總體熱量偏低11%左右（相當於輕度的熱量限制）喜愛大豆作物，熱衷於太極拳等健康運動；
●義大利撒丁島和希臘伊卡裡亞（世界最長壽地區）的老人採用地中海飲食），並小酌紅酒（不喝可能活得更久，詳見最全飲酒危害）；
●洛馬琳達市的基督教徒把長壽歸功於素食，同時作者推測，出於宗教信仰，教徒們常舉辦社區活動，互相溝通增多，可能對健康也有影響。
自我評價
除了膳食，另一個重要的、時常被我們忽視的環境因素是社會的態度。
走訪「日本第一長壽村」，衝繩島大宜味村的記者說，當地老人不依賴子女，每天去地裡幹活。對於時間，所有老人們都非常樂觀：「70歲的我，不過是生命的少年時期罷了！」
圖片來自：CNN
這是一種非常正面的自我評估：我沒有老，我能應付各種問題！
然而，城市中的我們要想在老年擁有這種自我評估，不僅需顧身體周全，還需要集體意識的改變。年齡一直是歧視符號，大齡讓我們失去資源，降低我們的自我評估。很多老人甚至 「覺得自己毫無價值」，生無可戀。
老人抑鬱概率為六分之一，70歲是自殺的高峰
《柳葉刀》曾說[15]：20世紀是財富重新分配的世紀，而本世紀將是工作重新分配的世紀，更長的壽命意味著工作、家庭、享樂可以更好平衡，我們應摒棄「大齡=無用/痛苦」的舊觀念束縛，對老年生活有更積極的評價。
小結
參考文獻
原標題：《重陽敬老｜長達50年研究啟示，揭秘百歲老人長壽經》
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