1628年，笛卡爾移居荷蘭，隨後在荷蘭長達20多年的時間裡，笛卡爾對哲學、數學、天文學、物理學、化學和生理學等領域進行了深入的研究，並通過數學家梅森神父與歐洲主要學者保持密切聯繫。他的主要著作幾乎都是在荷蘭完成的。1634年，笛卡爾完成了以哥白尼學說為基礎的《論世界》。書中系統總結了他在哲學、數學和許多自然科學問題上的觀點。1637年，笛卡爾用法文寫成三篇論文《折光學》、《氣象學》和《幾何學》，並為此寫了一篇序言《科學中正確運用理性和追求真理的方法論》，背學史上簡稱為《方法論》，並於6月8日匿名出版。1641年出版了《形上學的沉思》，1644年又出版了《哲學原理》等重要著作。
笛卡爾的著作，無論是數學、自然科學，還是哲學，以及其他各個學科都開創了一個嶄新時代。笛卡爾對科學的最重要的貢獻是在數學方面1637年，笛卡爾發表《幾何學》，確定了笛卡爾在數學史上的地位。《幾何學》一書提出了解析幾何學的主要思想和方法，標誌著解析幾何學的誕生。解析幾何的出現，改變了自古希臘以來代數和幾何分離的趨向，把相互對立著的「數」與「形」統一了起來，使幾何曲線與代數方程相結合。
笛卡爾的這一天才創見更為微積分的創立莫定了基礎，從而開拓了變量數學的廣闊領域。《幾何學》是他公開發表的惟一數學著作，雖只有117頁，但它標誌著代數與幾何的第一次完美結合，使形形色色的代數方程表現為不同的幾何圖形，許多相當難解的幾何題轉化為代數題後能輕而易舉地找到答案。
笛卡東在這部書中提出了著名的笛卡爾符號法則：方程正根的最多個數等於其係數變號的次數；其負根的最多個數（他稱為假根）等於符號不表示已變得次數。笛卡爾還改進了韋達創造的符號系統，用a，b，e知量，用x，y，……表示未知量。我們所熟悉的代數中的x、y就是來自笛卡爾。他還引進指數和平方根的記號。笛卡爾用平面上的一點到兩條固定直線的距離來確定點的距離，用坐標來描述空間上的點，由此創立了解析幾何學，表明了幾何題不僅可以歸結成為代數形式，而且可以通過代數變換來實現發現幾何性質，證明幾何性質。笛卡爾又把幾何問題化成代數問題，提出了幾何間題的統一做圖法；笛卡爾引入了單位線段，以及線段的加、減、乘、除、開方等概念，從而把線段與數量聯繫起米，通過線段之間的美系，將構成一些方程式；然後根據方程的解所表示的線段間的關係做圖。
笛卡爾研讀過克卜勒的光學著作後，對光的本質、反射與折射率以及磨製透鏡進行深入的研究。笛卡爾運用他的坐標幾何學從事光學研究第一次對摺射定律提出了理論上的推證。笛卡爾對人眼進行光學分析解釋了視力失常的原因是晶狀體變形。他由此設計了矯正視力的透鏡。
笛卡爾的心理學思想為荷蘭斯賓諾莎以及法國唯物主義心理學家和美國詹姆斯等人所繼承和發展。笛卡爾關於情緒和體、外界之間關係的思想觀點，為心理學研究情緒開創了唯物論的先河。這些觀點也為當時的哲學和科學從基督教神學的統治下爭取到一塊研究陣地，具有不朽的歷史意義。
笛卡爾的主要哲學著作有：《指導心智的規則》（1628年）、《方法談》（1637年）、《第一哲學的沉思》（1641年）、《哲學原理》（1644年）
笛卡爾提出了「我思故我在」的命題，即我們可以對任何事物表示懷疑，但唯獨對「我在懷疑」、「我思」不能懷疑。笛卡爾也是辯證法的卓越代表人物之一。
笛卡爾在哲學上是二元論者，並把上帝看做造物主；在自然科學範圍內卻是一個機械論者，這在當時是有進步意義的。笛卡爾不但承認物質世界的客觀存在，而且承認物質運動是絕對的觀點。他宣稱：「給我物質和運動，我將造出這個世界。」
笛卡爾強調科學的目的在於造福人類，使人成為自然界的主人和統治者。他反對經院哲學和神學，認為那是虛偽的科學，主張重審知識，提出了懷疑一切的系統懷疑方法。笛卡爾是一位機械論者，他提出，運動守恆原理使宇宙處在水恆的力學運動之中。
笛卡爾在《哲學原理》中比較完整地第一次表述了慣性定律，笛卡爾還第一次明確地提出了動量守恆定律。笛卡爾還對碰撞和離心力等問題曾做過初步研究，為後人的研究奠定了基礎。
笛卡爾的方法論對於後來物理學的發展有重要的影響。他在古代演繹方法的基礎上創立了一種以數學為基礎的演繹法：以唯理論為根據，從自明的直觀公理出發，運用數學的邏輯演繹，推出結論。這種方法和培根所提倡的實驗歸納法結合起來，經過惠更斯和牛頓等人的綜合運用，成為物理學特別是理論物理學的重要方法。
以上這些成就可以表明：笛卡爾堪稱17世紀及其後的歐洲哲學界和科學界最有影響的巨匠之一，他也被人們譽為「近代科學的始祖」。