上海生科院在人源NAD依賴型異檸檬酸脫氫酶研究中取得進展

2020-12-23 中國生物技術信息網

上海生科院在人源NAD依賴型異檸檬酸脫氫酶研究中取得進展

來源：上海生命科學研究院   發布者：左麗媛   日期：2017-02-09   今日/總瀏覽：1/961

1月31日，國際學術期刊《科學報告》（Scientific Reports）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/上海生命科學研究院上海生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室、國家蛋白質科學中心（上海）丁建平研究組的最新研究成果：The b and g subunits play distinct functional roles in the a2bg heterotetramer of human NAD-dependent isocitrate dehydrogenase。該研究工作揭示了人源NAD依賴型異檸檬酸脫氫酶（NAD-IDH）的b和g 亞基在全酶中行使不同的生物學功能。 IDH是一類廣泛存在於生物體中的酶家族，該酶以NADP或NAD為輔酶催化異檸檬酸（isocitrate，ICT）氧化脫羧生成a-酮戊二酸。真核生物具有NADP和NAD依賴型的兩種IDH，其中NADP-IDH存在於細胞漿、線粒體和過氧化物酶體中，被發現主要在細胞抗氧化損傷、活性氧自由基的解毒以及脂肪和膽固醇合成中起重要作用；而NAD-IDH存在於線粒體內，被認為是三羧酸循環的限速酶。

丁建平研究組長期從事真核生物異檸檬酸脫氫酶的結構和功能研究，先後測定了人胞漿NADP-IDH和酵母線粒體NADP-IDH與輔酶、底物、金屬離子和產物等複合物的晶體結構，並開展了生化和功能研究，揭示了NADP-IDH發揮生物學功能及其導致疾病發生的分子基礎（J. Biol. Chem., 2004; Protein Sci., 2008; Cell Res., 2010）。哺乳動物NAD-IDH是由a、b和g三種亞基以2:1:1的比例組裝而成，其中a亞基是催化亞基，參與底物、輔因子、金屬離子的結合，而b和g亞基被認為是調節亞基，可能具有結合調節因子的能力。前期他人研究工作發現，哺乳動物NAD-IDH可以受到檸檬酸CIT、ADP等因子的別構調節，從而改變自身對底物異檸檬酸ICT的親和力，但不影響最大反應速率。a和b亞基或者a和g亞基可以形成基本的結構單元、並分別具有一定的活力，ab和ag異元二聚體組裝成八聚體全酶發揮功能，但是b和g兩種調節亞基在結構和功能上的差異，以及它們進行別構調節的機制還不清楚。

丁建平研究組的助理研究員馬騰飛等人系統地研究了人源NAD-IDH全酶以及ab和ag異元二聚體受調節因子激活前後的酶學性質。生化數據表明，ab和ag異元二聚體均具有催化活力，但是表現出不同的酶學性質。ag異元二聚體體現出與全酶相似的酶動力學參數，可以受到CIT和ADP的別構調節，並且可以受到低濃度ATP的激活及高濃度ATP的抑制。與之不同，ab異元二聚體不能被CIT和ADP別構調節，並且只能受到ATP的抑制。通過突變體的實驗研究人員還發現，在受調節因子激活前後，ab和ag異元二聚體對全酶酶活力的貢獻是相當的，並且都可以通過g 亞基而非b亞基受到CIT和ADP的別構調節。這些研究結果首次闡明了b和g調節亞基在功能上的差異，即在人源NAD-IDH全酶中g亞基發揮調節功能，而b亞基主要在全酶組裝中發揮結構功能。

該項研究工作得到了國家自然科學基金委、國家科技部和中科院的經費支持。

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