上海有機所等在周環酶催化機制研究中取得進展

2021-01-11 中國科學院
上海有機所等在周環酶催化機制研究中取得進展

2019-07-30 上海有機化學研究所

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　　中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室周佳海課題組和美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）唐奕課題組合作，解析了高解析度的LepI及其與底物類似物或產物4、5、6的複合物晶體結構，並通過與UCLA的Kendall Houk課題組合作開展理論計算工作，系統地闡釋了LepI催化的分子機制。該工作於7月22日在線發表在《自然-化學》（Nature Chemistry）上。周佳海課題組的博士生蔡毓娟、唐奕課題組的博士後Yang Hai和Masao Ohashi並列為論文第一作者。

　　周環反應在合成領域中非常重要，它能夠同時構建多個碳-碳/碳-雜原子鍵，並且往往具有很高的區域選擇性和立體選擇性。而新型周環酶的發現及其催化機制的解析，對未來周環反應的開發具有重大的推動意義。但在自然界中，催化周環反應的酶卻鮮少報導。

　　2017年，唐奕課題組報導了一種S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴的多功能周環酶LepI，它既能催化雜Diels-Alder（HDA）反應，又能催化逆Claisen重排反應（Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature23882）。LepI屬於O-甲基轉移酶家族，但是它卻沒有甲基轉移酶活性。為什麼該酶可以立體選擇性地催化脫水反應、HDA反應和逆Claisen重排反應？SAM的作用又是什麼？為了回答這些問題，周佳海課題組和唐奕課題組、Kendall Houk課題組合作，進行了深入研究。

　　 LepI蛋白的母體結構通過硒的單波長散射方法被解析。在該結構中，兩分子的LepI以N端結構域互相纏繞交錯在一起，而C端結構域則是具有O-甲基轉移酶家族典型的Rossman摺疊這種超二級結構，且每分子的LepI結合一分子輔酶SAM。結合LepI與4、5、6複合物結構以及對過渡態複合物結構的計算和生化實驗，該文提出LepI在催化脫水反應過程中，H133作為鹼對吡啶酮上的羥基攫氫，R295以及附近的氫鍵網絡促進了這一反應。而在HDA反應和逆Claisen重排反應中，SAM、H133和R295以及活性口袋中的其他極性殘基協同作用，產生一個合適的電場，使反應物處於適宜反應發生的取向，穩定過渡態，降低能壘，實現靜電催化，促進反應的發生。

　　該工作得到國家自然科學基金、中科院先導B項目、上海市科委國際合作項目以及上海市優秀學術帶頭人項目的資助。

    文章連結

 

圖1 LepI蛋白的母體結構 

 

圖2 LepI催化的脫水反應、HDA反應和逆Claisen反應以及晶體結構中所使用的底物類似物 


　　中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室周佳海課題組和美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）唐奕課題組合作，解析了高解析度的LepI及其與底物類似物或產物4、5、6的複合物晶體結構，並通過與UCLA的Kendall Houk課題組合作開展理論計算工作，系統地闡釋了LepI催化的分子機制。該工作於7月22日在線發表在《自然-化學》（Nature Chemistry）上。周佳海課題組的博士生蔡毓娟、唐奕課題組的博士後Yang Hai和Masao Ohashi並列為論文第一作者。
　　周環反應在合成領域中非常重要，它能夠同時構建多個碳-碳/碳-雜原子鍵，並且往往具有很高的區域選擇性和立體選擇性。而新型周環酶的發現及其催化機制的解析，對未來周環反應的開發具有重大的推動意義。但在自然界中，催化周環反應的酶卻鮮少報導。
　　2017年，唐奕課題組報導了一種S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴的多功能周環酶LepI，它既能催化雜Diels-Alder（HDA）反應，又能催化逆Claisen重排反應（Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature23882）。LepI屬於O-甲基轉移酶家族，但是它卻沒有甲基轉移酶活性。為什麼該酶可以立體選擇性地催化脫水反應、HDA反應和逆Claisen重排反應？SAM的作用又是什麼？為了回答這些問題，周佳海課題組和唐奕課題組、Kendall Houk課題組合作，進行了深入研究。
　　 LepI蛋白的母體結構通過硒的單波長散射方法被解析。在該結構中，兩分子的LepI以N端結構域互相纏繞交錯在一起，而C端結構域則是具有O-甲基轉移酶家族典型的Rossman摺疊這種超二級結構，且每分子的LepI結合一分子輔酶SAM。結合LepI與4、5、6複合物結構以及對過渡態複合物結構的計算和生化實驗，該文提出LepI在催化脫水反應過程中，H133作為鹼對吡啶酮上的羥基攫氫，R295以及附近的氫鍵網絡促進了這一反應。而在HDA反應和逆Claisen重排反應中，SAM、H133和R295以及活性口袋中的其他極性殘基協同作用，產生一個合適的電場，使反應物處於適宜反應發生的取向，穩定過渡態，降低能壘，實現靜電催化，促進反應的發生。
　　該工作得到國家自然科學基金、中科院先導B項目、上海市科委國際合作項目以及上海市優秀學術帶頭人項目的資助。
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　　圖1 LepI蛋白的母體結構 
　　 
　　圖2 LepI催化的脫水反應、HDA反應和逆Claisen反應以及晶體結構中所使用的底物類似物 
　　

列印 責任編輯：葉瑞優

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