▎學術經緯/報導
提起瑞士，你會不假思索地想到鐘錶。品質上乘、可與時間分秒博弈的鐘表，必定要有精湛的製造工藝作為依託，除此之外，還要經得起歲月洪波的洗禮，有如中流砥柱，歷久彌堅。就在這個國土面積僅有四萬多平方公裡的「鐘錶之國」，一度崛起許多久負盛名的鐘表品牌：百達翡麗（Patek Philippe）、愛彼（Audemars Piguet）、江詩丹頓（Vacheron Constantin）……
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除了瑞士鐘錶，還有一種器械可與這個國度緊密關聯——瑞士軍刀。這是一種集多種實用功能於一身的摺疊刀具，通常包含主刀、小刀、牙籤、剪刀、改錐、開罐器、螺絲刀、鑷子等十幾種基本工具，使用時只需將特定的工具從刀柄中牽拉出來，便可滿足現實生活中的許多需求，因而又叫作萬用刀。加之外型小巧，攜帶方便，成為不少旅行者外出的必備品。
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從芳基噻蒽鎓鹽出發實現多種芳基C-C鍵及C-X鍵的構建（圖片來源：參考資料[1]）
除此之外，天然產物全合成研究中的匯聚式合成（convergent synthesis，也稱集群式合成）也借鑑了這一思路。研究者首先從特定的原料出發構建核心分子骨架，再經由這一結構、通過不同的反應路線發散地合成一系列天然產物分子。例如，2017年，四川大學的秦勇教授團隊便藉助光引發的自由基串聯途徑快速構建了柯楠因型（Corynanthe-type）的單萜並吲哚生物鹼結構，再通過後續轉化完成了多達33種具有重要生理活性的天然產物分子的匯聚式合成。
從柯楠因型單萜並吲哚生物鹼結構出發實現多種天然產物分子的匯聚式合成（圖片來源：參考資料[2]）
最近，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的餘金權教授團隊同樣發展了一種通用策略，只要將烷基羧酸的β-C-H鍵活化，轉化為相應的β-丙內酯，後續便可實現其與一系列親核試劑的親核取代開環，得到多種不同β-C-H鍵官能化的產物。相關工作以同行評議（peer-reviewed）文章的形式發表在頂級學術期刊Nature上。
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C-H鍵活化反應從上世紀60年代發展至今已取得了顯著的突破。反應的底物從最初修飾不可消除的強配位導向基團（DG）至可消除的弱配位DG，再到瞬態DG（transient directing group），最終發展成為無DG參與的反應。C-H鍵活化的位點從近程發展至遠程活化，又從化學、區域選擇性的探索升級為具有立體選擇性的不對稱C-H鍵活化。C-H鍵官能化的種類也從C-C鍵偶聯拓展為C-O、C-N鍵等其他C-X鍵的形成過程。
脂肪族羧酸在自然界中廣泛存在，並且種類豐富，因而可作為廉價易得的合成砌塊用於構建多種複雜的結構。不少烷基羧酸包含β-C-H鍵，設計C-H鍵官能化反應時，羧基可用作導向基團與過渡金屬催化劑配位，β-C-H鍵與過渡金屬中心作用形成金屬雜五元環中間體，由此實現C-H鍵活化，隨後進一步與其他官能化試劑反應。不過，每一類C-H鍵官能化反應均有其特定的底物適用範圍。以C-C鍵偶聯為例，C-H鍵烷基化過程僅可使用一級烷基碘化物或烷基硼酸參與反應，二級或三級烷基化試劑的反應效果較差；C-H鍵烯基化僅適用於貧電子的烯烴；對於芳基化過程，活性較高的碘代芳香烴可有效發生反應，而反應活性較低的溴代與氯代芳香烴不適用於C-H鍵官能化。此外，如何在羧基未經保護的情況下，通過烷基羧酸β-C-H鍵的活化實現氟化、羥基化、胺化等形成C-X鍵的過程目前也尚無有效的解決方案。如此看來，烷基羧酸β-C-H鍵的官能化反應還有很大的提升與拓展空間。
餘金權教授課題組設想出這樣一種解決方案，烷基羧酸在Pd催化劑的作用下發生β-C-H鍵活化，形成Pd雜五元環中間體，此時體系中不加入任何官能化試劑，通過特定的驅動條件促使其直接發生還原消除，形成β-丙內酯活性中間體。這類結構的環張力較大，具有很高的反應活性，因而即便是親核性較弱的親核試劑，也有望與之反應得到烷基羧酸β-C-H鍵官能化的產物。
β-丙內酯作為關鍵活性中間體實現烷基羧酸β-C-H鍵的多種官能化（圖片來源：參考資料[3]）
然而，實現以上過程並不容易，難點體現在以下幾個方面：（1）形成β-丙內酯活性中間體需經歷四元環狀過渡態，相比於γ-C-H鍵活化並進一步形成γ-丁內酯，前者在能量上十分不利。因而反應傾向於得到γ-丁內酯產物，以往的一些研究已充分體現了這一點；（2）相當一部分基團的親核性比羧基強，假使分子中特定位點存在這類基團（如含氮基團），其會與過渡金屬中心優先配位，最終還原消除形成更穩定的C-N鍵偶聯產物，因此設計底物分子時還需注意在某些位點合理規避修飾相應的基團；（3）即便形成了Pd雜五元環中間體，由於β-丙內酯結構環張力大，較不穩定，該中間體很容易以開環途徑發生還原消除，形成如下圖所示的非環狀C-O鍵偶聯產物，常見的競爭副反應途徑包括乙醯氧基化、烷氧基化等。
Pd雜五元環中間體還原消除可能形成的副產物（圖片來源：參考資料[3]）
作者以2,2-二甲基丁酸作為模板底物，考察不同Pd(II)預催化劑及氧化劑參與反應的情況。在大多數情況下，反應主要得到非環狀的C-O鍵偶聯產物。隨後他們嘗試了以空間位阻較大的叔丁基過氧化氫（TBHP）作為氧化劑，Pd(CH3CN)2Cl2作為Pd(II)預催化劑，體系中有少量β-丙內酯產物形成，並且沒有觀察到γ-丁內酯及其他開環副產物。TBHP將Pd(II)鹽氧化為Pd(IV)鹽後，形成的-OtBu、OH-對Pd(IV)中心具有很強的配位能力，很難發生還原消除，可最大程度抑制以上副反應過程。另外，-OtBu空間位阻較大，可加速其他配體還原消除，因而還能促進目標產物的形成。
他們進一步考察了不同配體對反應效果的影響。合適的配體可能會加速β-丙內酯產物的形成，雙齒螯合的配體與過渡金屬中心形成六元環比形成五元環的咬合角更大，更有利於其他配體的還原消除。作者最終發現，α位甲基取代的N-乙醯基-β-丙氨酸（L11）作為配體參與反應時可以得到最佳的結果。
不同配體對反應結果的影響（圖片來源：參考資料[3]）
該反應具有良好的官能團兼容性，適用於不同結構烷基羧酸的β-C-H鍵活化，能以良好至優秀的產率得到一系列β-丙內酯產物。相比於以往發展的C-H鍵官能化過程，該方法對空氣及水汽均不敏感，無需無水無氧操作，並使用廉價的TBHP作為氧化劑，反應結束後簡單通過水洗、乾燥便可得到純淨的產物，無需柱層析分離提純，因此十分適合大規模的合成，反應效率也不會受到明顯影響。
合成β-丙內酯中間體的底物適用性（圖片來源：參考資料[3]）
正如所預料的，β-丙內酯結構具有良好的反應活性，可與一系列C、O、N、S等親核試劑發生親核取代開環反應，β-C-O鍵斷裂形成相應的C-C鍵及C-X鍵。此前很難引入的二級烷基、富電子的烯基可通過該反應高效地實現，尚無先例的氟化、羥基化及胺化過程也順利得到解決。由此看來，β-丙內酯確實就像一把「萬用刀」，可完成烷基羧酸β-C-H鍵的多種官能化，具有重要的應用潛力。
β-丙內酯與一系列親核試劑的親核取代開環反應（圖片來源：參考資料[3]）
當然，瑞士軍刀的智慧不僅體現在一刀多用，還包括對複雜繁冗最大程度的簡化。一個刀柄所能容納的基本工具有限，因而選取時必定經過全方位考量，合理保留必需品與常用器械，省去不必要的累贅，如同生活需要適當做減法。
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Pascal S. Engl et al., (2019). C N Cross-Couplings for Site-Selective Late-Stage Diversification via Aryl Sulfonium Salts. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b07323
[2] Xiaobei Wang et al., (2017). A Radical Cascade Enabling Collective Syntheses of Natural Products. Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.04.007
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