▎學術經緯/報導
據統計，大約26%的醫藥及農藥分子中存在三級脂肪胺結構。三級脂肪胺具有獨特的生理活性，相關結構的藥物可影響神經傳導的途徑，有望用於治療抑鬱症、阿爾茲海默病等一系列神經疾病，如下圖中展示的藥物分子Escitalopram、ANAVEX2-73等。除此之外，該類結構在治療肥胖等代謝疾病、白血病的藥物研究中也有一定的應用。因此，從三級脂肪胺出發，通過適當的化學轉化構建複雜且多樣的分子結構在藥物研發中具有重要的意義。
▲包含三級脂肪胺結構的藥物分子（圖片來源：參考資料[1]）
近年來，過渡金屬催化的C(sp3)-H鍵官能化反應得到了迅猛的發展。從理論上講，直接對三級脂肪胺中的C(sp3)-H鍵進行活化轉化最為簡單，可以省去繁瑣的預官能化過程。不過，完成這一轉化並不容易，主要問題在於三級脂肪胺中的氮原子給電子能力很強，許多過渡金屬鹽及氧化劑存在的情況下均可導致其氧化分解。
最近，英國劍橋大學（University of Cambridge）的Matthew J. Gaunt教授團隊首次通過Pd催化體系，實現了三級脂肪胺γ-C(sp3)-H鍵的區域選擇性芳基化，並初步研究了其不對稱催化模式。這種方法將為得到多種不同γ-芳基叔烷基胺結構的分子提供有效的策略，相關研究工作發表在Nature旗下子刊Nature Chemistry上。
▲圖片來源：參考資料[2]
迄今為止，人們已發展了一些催化體系實現三級脂肪胺C-H鍵的區域選擇性官能化反應。例如，美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）的John F. Hartwig教授相繼報導了Rh、Ru及Ir催化體系完成了三級烷基胺中甲基C(sp3)-H鍵的硼酸酯化，部分情況下反應具有良好的β位區域選擇性。其他研究者也分別設計了Pt、Ru、Fe及W催化體系實現了其遠程C(sp3)-H鍵的氧化轉化。這類反應通常需要加入Br nsted酸作為添加劑將三級胺質子化，降低其氮原子給電子能力，從而避免在C-H鍵活化過程中發生氧化。由於此時脂肪胺的氮原子發生質子化，不再具有導向基團的作用，因而區域選擇性僅受到底物中不同C-H鍵反應活性差異的影響。三級烷基胺作為導向基團實現C(sp3)-H鍵官能化的反應目前尚無報導。
Matthew J. Gaunt教授設想藉助發展較為成熟的Pd催化體系實現三級烷基胺導向的C(sp3)-H鍵芳基化反應。上文我們已經提到，三級脂肪胺中的氮原子給電子能力很強，因此用作導向基團可以有效地與過渡金屬中心配位，但除了上文我們提到的其很容易發生氧化分解，氮原子被三組烷基取代基取代，空間位阻較大時不易接近Pd催化劑。另外，底物中存在β-H時也很容易發生β-H消除。
▲三級脂肪胺發生β-H消除（圖片來源：參考資料[2]）
作者首先以1-丙基哌啶（1a）作為模板底物，苯硼酸（2a）作為芳基化來源，使用Pd(OAc)2作為催化劑前體考察其在Pd催化劑的作用下發生γ-C(sp3)-H鍵芳基化的反應效果。不出所料，1a大量分解，體系中未觀察到預期產物形成。他們通過理論計算分析發現，在OAc-的輔助作用下，底物發生β-H消除的能壘要低於C-H鍵活化，因而導致副反應發生。而加入適當的配體可能會改變不同反應途徑的能量，從而抑制β-H消除過程。
▲不同反應途徑的理論計算分析（圖片來源：參考資料[2]）
美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的餘金權教授在研究N-烷基磺醯胺類底物的C(sp3)-H鍵芳基化反應時發現，N-乙醯基胺基酸作為配體對反應的順利進行至關重要，否則將沒有芳基化產物形成。於是作者進一步以體系中加入N-乙醯基叔亮氨酸（4a）作為配體作為反應模型進行理論計算，4a可作為雙齒N,O-配體對Pd金屬中心螯合配位，導致反應過渡態無法有效形成β-H消除時所需的順式共平面構型，提高其能壘，使C-H鍵活化過程相比於β-H消除反應途徑更加有利。
他們考察了一系列N-乙醯基胺基酸配體，4a作為配體時參與反應的效果最佳，能以中等的收率得到γ-芳基烷基胺產物。隨後，作者進一步對Pd催化劑前體、配體的負載量，氧化劑1,4-苯醌（BQ）的用量等反應參數進行調整，最終得到最佳的反應條件：反應以苯硼酸（2a）作為限定試劑，1-丙基哌啶（1a）的用量為2.5當量，將10 mol%的Pd(OAc)2與25 mol%的N-乙醯基叔亮氨酸（4a）配體混合於NMP溶劑中，並加入2.5當量的Ag2CO3與2當量的BQ，體系在50 ℃的溫度下進行15 h，能以81%的分離收率得到目標γ-芳基化產物。
反應可能的機理如下圖所示：1a對Pd(II)催化劑配位形成氨基鈀中間體Int-I，隨後在配體的輔助下發生協同的C-H鍵去質子化/鈀化形成鈀雜五元環中間體Int-II，由此決定了反應的γ位選擇性，Int-II與2a轉金屬化得到氨基芳基鈀物種Int-III，在BQ的參與下，該物種發生還原消除得到最終產物，Pd(0)物種經Ag2CO3氧化完成催化循環。
▲可能的反應機理（圖片來源：參考資料[2]）
該方法對於多種結構的環狀及非環狀三級脂肪胺均具有良好的適用性，可高區域選擇性得到γ-C(sp3)-H鍵芳基化產物，大部分情況下未檢測到雙芳基化過度反應的產物出現。除了鄰位取代的芳基硼酸參與反應時效率較低，其他不同的芳基及雜芳基硼酸均可順利發生反應。該反應具有良好的官能團兼容性，不僅適用於簡單的分子，對於結構複雜的藥物分子同樣奏效。
▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）
▲複雜結構分子的修飾（圖片來源：參考資料[2]）
作者還結合理論計算分析，初步發現一系列前手性的N-異丁基三級烷基胺在手性4a的誘導下能以中等至良好的對映選擇性得到手性的芳基化產物，這類底物很難通過其他手段直接合成。例如，以往不對稱合成殺真菌劑fenpropidin（3ax）的方法需要6步反應，如今只需要1步。
▲三級脂肪胺不對稱γ-C(sp3)-H鍵芳基化的初步探索（圖片來源：參考資料[2]）
當然，目前該反應的對映選擇性還不夠理想，作者將進一步優化其不對稱催化過程，以期將這種催化體系更高效地應用於藥物研發領域。
題圖來源：Pixabay
參考資料
本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在「學術經緯」公眾號主頁回復「轉載」獲取轉載須知。其他合作需求，請聯繫wuxi_media@wuxiapptec.com。
癌症突破
智慧之光
熱門前沿