2020年11月13日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國杜克大學醫學中心、中國中山大學、上海交通大學和復旦大學的研究人員報導，一種用於降低異常高水平膽固醇的注射用藥物在動物研究中似乎也能增強稱為免疫檢查點抑制劑的抗癌藥物的抗腫瘤免疫反應。相關研究結果於2020年11月11日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer」。
CRISPR-Cas9介導的PCSK9基因敲除及其對體內和體外腫瘤細胞生長的影響。圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2911-7。
根據這一研究結果，這些作者已提出開展人體研究，以確定依伏庫單抗（evolocumab，商品名Repatha）和阿利庫單抗（alirocumab，商品名Repatha）等抗膽固醇藥物是否可能增強免疫檢查點抑制劑的效果。這類癌症免疫療法有著巨大的前景，但仍然最多只能為三分之一的癌症患者帶來長期生存獲益。
論文通訊作者、杜克大學醫學中心皮膚病學系的Chuan-Yuan Li教授說，「這一發現有可能立即轉化為臨床研究。它表明中和這些抗膽固醇藥物所靶向的蛋白PCSK9的活性，促進T細胞活化，從而使得腫瘤對免疫檢查點抑制劑更敏感。」
Li及其同事們的這項新的研究建立在之前研究---表明較高數量的活化T細胞能提高免疫檢查點阻斷療法的成功率，而且降低血液中的膽固醇似乎也能改善癌症免疫療法---的基礎上。
他們試圖解決的問題是PCSK9蛋白是否參與調節腫瘤對免疫療法的反應，這是因為它是血清膽固醇水平的關鍵調節因子。在對小鼠腫瘤模型的研究中，他們利用CRISPR基因編輯技術剔除了PCSK9基因，並發現這可以減緩腫瘤的生長。
當他們將這些經過基因編輯的腫瘤植入因沒有T細胞而免疫力低下的小鼠中時，這些腫瘤的生長速度與正常小鼠中的腫瘤一樣快，這表明這些中和PCSK9的藥物對腫瘤產生影響需要T細胞的活性。
Li說，「這是一個重要的啟示。因此，下一步是將PCSK9抑制劑與免疫檢查點抑制劑結合起來，解除免疫系統對T細胞的抑制作用。」
這些抗膽固醇藥物似乎增加了腫瘤細胞表面的一種蛋白的數量，這種稱為MHCI的蛋白會向T細胞發出信號，以識別腫瘤細胞。這導致了對腫瘤的強大攻擊，克服了免疫療法取得成功所面臨的關鍵障礙之一：人體的T細胞經常失活、出現功能衰竭而無法識別腫瘤細胞。因此，這些靶向PCSK9的藥物提升免疫療法的能力與它們降低膽固醇的能力無關。
Li說，「這項研究表明，通過抑制PCSK9蛋白的作用，腫瘤生長速度較慢。我們已經在幾種不同類型的小鼠腫瘤模型中進行了測試，並在黑色素瘤、乳腺癌和結腸癌中發現了有希望的效果。對之前發表的人類數據的分析也表明PCSK9蛋白可能潛在地成為包括肝癌、肺癌和腎癌在內的其他幾種類型癌症的良好靶點。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Xinjian Liu et al. Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2911-7.