NCCN丨免疫治療相關毒性的管理指南2020.1版②(中文)

長三角肺癌協作組指南解讀系列

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NCCN丨免疫治療相關毒性的管理指南2020.1版①（中文）

接受免疫檢查點抑制劑免疫治療的患者的免疫抑制原則(IMMUNO—A)

1.1對於複雜病例或多系統免疫相關不良事件(IrAE)的管理，可能需要轉診至三級醫療中心。

2. 對於經選擇的irAE（包括甲狀腺功能減退症和其他內分泌irAE）可用激素補充治療，而不需要皮質類固醇治療。參見內分泌毒性部分。

3. 在免疫治療過程中，允許接種滅活或滅活的疫苗。由於關於活疫苗使用的不明確性，在ICI治療期間不推薦使用活疫苗。

1. 大多數免疫治療相關不良事件，糖皮質激素是主要的治療手段。

2. 早期使用皮質類固醇幹預是免疫相關毒性綜合管理的關鍵目標。

3. 尚未顯示使用皮質類固醇治療irAEs會降低抗腫瘤療效。

3.1在沒有既往輸注反應或同步化療等特殊指徵的情況下，考慮到在預防情況下可能會降低免疫治療的有效性，因此不推薦常規使用皮質類固醇預處理。

4.1 不同毒性等級使用類固醇的劑量，請參見相應章節。如果需要免疫治療再挑戰，請參閱免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C) 以獲得器官部位的指導。

4.2對於神經系統、心臟或3、4級irAE，應給予較高劑量的類固醇（如甲強龍或潑尼松1-2mg/kg/天）。

4.3與長期使用低效類固醇相比，短期使用較高效能(如2類或3類)的局部皮質類固醇是治療免疫相關性皮炎的首選。

5.1類固醇逐漸減量可能需要更長時間（4周以上，有時6-8周或更長）以預防irAE復發，特別是肺炎和肝炎。

6.1對於接受相當於潑尼松≥20mg/天、持續4周或更長時間的患者，可以考慮預防肺囊蟲肺炎（PJP）。參見《NCCN預防和治療癌症相關感染指南》。

6.2對於接受相當於潑尼松≥20mg/天持續6-8周或更長時間的患者，可以考慮預防真菌感染（如氟康唑）。

6.3可以考慮預防帶狀皰疹重新激活的措施。參見《NCCN預防和治療癌症相關感染指南》。

6.4在糖皮質激素治療期間，質子泵抑制劑(PPI)或H2受體阻滯劑可考慮用於胃炎風險較高的患者(如使用非甾體抗炎藥、抗凝)。

6.5如果患者需要服用長期類固醇，則有發生骨質疏鬆症的風險。應給予補充維生素D和鈣劑預防骨質疏鬆症。推薦轉診理療科行負重鍛鍊。

 

接受免疫檢查點抑制劑免疫治療的患者的免疫抑制原則 (IMMUNO—A)

抗TNFα藥物（如英夫利昔單抗或FDA批准的生物類似藥）在治療免疫相關性結腸炎和炎性關節炎方面特別有效。

1. 英夫利昔單抗有B型肝炎病毒再激活的風險。在使用TNF抑制前檢測B肝和C肝病毒，並在治療期間和治療後幾個月監測HBV/HCV攜帶者。

2. 存在結核病(TB)激活的風險。在腫瘤壞死因子抑制前進行潛伏性/活動性結核病檢測。結核檢測不應延誤抗腫瘤壞死因子α藥物治療irAE的時間。

2.1在急性情況下，在給藥抗腫瘤壞死因子α藥物之前，不需要最終確定結核檢測結果。

1. 在48-72小時內對類固醇無反應的嚴重irAE患者，可以在諮詢相關醫學專家的情況下，早期（72h內）開始抗TNFα治療（如英夫利昔單抗5mg/  kg）。

1.1需要對使用類固醇和英夫利昔單抗的患者進行密切監測和隨訪，以評估其反應。

1.2可能需要額外劑量的抗TNFα治療，並應在初次給予英夫利昔單抗或FDA批准的生物類似藥後2周和6周給藥。

2.1在這些情況下，可以考慮使用α-4β-7整聯蛋白抑制劑（如維多珠單抗）來治療免疫相關性結腸炎和伴隨的肝炎（這種情況下禁用英夫利昔單抗）。

2.2其他免疫抑制劑可能對某些irAEs有用；；參見各個毒性的章節。

 

接受免疫檢查點抑制劑免疫治療的患者的免疫抑制原則(IMMUNO—A)

已有自身免疫性疾病或器官移植患者的免疫檢查點阻滯原則

1. 有HIV或病毒性肝炎病史的患者可能適用免疫治療。

2. 既往有自身免疫性疾病的患者或器官移植受者可能適於免疫檢查點阻滯。

3. 有自身免疫性神經系統疾病或致命性自身免疫性疾病的患者，特別是如果免疫抑制藥不能控制或需要大劑量免疫抑制劑的患者，不太可能適合接受癌症免疫治療。

4. 既往異基因幹細胞移植的患者可能適用免疫治療。

1. 與基於抗-PD-1/PD-L1的方法相比，基於抗CTLA-4的治療方案導致基礎自身免疫性疾病惡化的發生率更高。

2. 對已有的自身免疫性疾病的患者，建議優化免疫抑制，包括與相應專科醫生一起密切隨訪。

2.1免疫抑制方案的目標是：在開始癌症免疫治療之前，允許給予潑尼松<10mg/日或等效劑量。

1. 接受癌症免疫治療時的移植失敗已有報導。移植器官損失可能是癌症免疫治療的結果，應該與患者和器官移植團隊進行討論。

1.1實體器官移植患者，如果存在移植排斥反應（如腎臟），且可以選擇替代療法，則可能適用免疫治療，特別是如果既往沒有移植排斥反應證據並且患者正在維持免疫抑制的情況下。

1. 移植相關併發症的風險增加，包括可能致命的移植物抗宿主病（GVHD）。

2. 在開始免疫治療之前，應與患者和幹細胞移植醫師進行仔細討論。

2．向患者介紹使用免疫檢查點抑制劑的作用機制和原理。

3．記錄影響各個器官系統（如肺、心臟、神經、肌肉骨骼）的所有基礎性疾病。

6．應建議育齡患者在最後一劑免疫治療期間和之後至少5個月使用有效的避孕措施。

6.1免疫治療對人類生殖功能的影響尚不清楚。對尚未完成生育計劃準備開始接受免疫治療的患者，應考慮生育能力保護並轉診至生殖內分泌科。

7. 在最後一劑免疫治療期間和之後至少5個月禁止母乳餵養。

8. 為患者提供並指導其攜帶錢包大小的卡片，上面列出了他們正在接受的免疫治療的類型、潛在的irAE，以及腫瘤科醫療團隊的聯繫電話。

9. 評估患者監測和報告潛在irAE的能力。照顧者的參與可能是必要的。

10. 評估患者在治療期間對家庭護理支持服務的潛在需求。

11. 向患者介紹ICI治療的潛在毒性特徵，包括症狀和出現時間。

12.1了解免疫治療的副作用： https://www.nccn.org/images/pdf/Immunotherapy_Infographic.pdf

12.3腫瘤免疫治療學會： 《了解癌症免疫療法》，第5版

12.4免疫治療的目的： https://aimwithimmunotherapy.org/

1. 出現任何新的體徵或症狀，包括嚴重的疲勞、頭痛、皮疹、咳嗽、氣短、胸痛、腹脹、腸道變化、體重減輕、視力改變或眼痛、嚴重的肌肉無力、嚴重的肌肉或關節疼痛和/或情緒變化。

1.1 irAE可出現在治療結束後。免疫治療結束後，應監測患者症狀至少2年。

3. 使用任何新的藥物或在接受任何免疫接種或疫苗接種之前。

3.1在免疫治療過程中，允許使用滅活疫苗或死疫苗。由於活疫苗的使用尚不明確，因此不推薦在ICI治療期間接種活疫苗。

1. 當給予藥物處理ICI相關毒性時，審查患者所用藥物可能存在的相互作用（如QT延長）。

2.2如果尚不清楚irAE是否正在發展，建議推遲免疫治療，或直到AEs降至1級或治療前的基線水平。

2.3如果AE沒有改善，可能需要皮質類固醇。如果需要激素替代，通常終生用藥，且可能會持續至免疫檢查點抑制劑治療結束後。

3.2 立即開始皮質類固醇治療。在有證據表明毒性改善之前，應考慮靜脈注射甲強龍。

3.3 類固醇難治性AE可能需要額外的免疫抑制劑治療。

4. 免疫抑制劑治療期間的支持治療可包括以下內容：

2. 應在治療開始時定期提供教育，因為irAEs的軌跡是可變的。強化教育觀念至關重要。

1. 免疫系統的功能之一是區分健康細胞和異常細胞。腫瘤細胞表面有與免疫細胞結合的蛋白質，阻斷了免疫細胞識別異物的能力。

2. 免疫檢查點抑制劑是一類防止腫瘤「隱藏」或「逃避」人體自然免疫系統的藥物。檢查點抑制劑阻斷上面提到的蛋白質，對免疫系統的白細胞「鬆開剎車」。

3. 免疫檢查點抑制劑(ICI)治療可以與其他檢查點抑制劑、化療或靶向治療聯合使用。

1. 免疫治療的AE與其他類型的癌症治療不同，可以影響一個或多個不同的器官系統。

2. 增強免疫系統可能導致T細胞攻擊體內的正常細胞，導致類似於一系列自身免疫狀況的炎症狀況，其中一些可能會很嚴重。這些被稱為irAE。

3. irAE可發生於治療期間或治療結束後的任何時間。在類固醇逐漸減量期間也可能出現irAE反彈，這可能會影響類固醇逐漸減量。

4. AE的嚴重程度可以從無症狀到嚴重或危及生命。它們可能在治療過程中累積。

5. 聯合治療可能會增加AEs的嚴重程度。當免疫治療與化療、靶向藥物、放射治療或其他類型的免疫治療相結合時，可能會發生這種情況。

1. 使用免疫檢查點抑制劑治療需要患者/家屬和治療中心之間的密切溝通。患者可能認為無關的症狀（如腹瀉或噁心）通常是免疫檢查點抑制劑毒性的跡象。

2. 教育患者告知所有HCPs（特別是初級保健提供者）他們正在/已經接受免疫治療。

3. 將通過定期監測，以發現任何潛在的irAE並評估療效。

4. 在每次免疫檢查點阻斷劑治療前和治療後定期進行實驗室檢查，以評估器官功能(例如，生化全套；腎、肝、甲狀腺、胰腺)。

5. 體格檢查將包括監測器官功能(例如，心臟、肺、神經、皮膚)。

6. 評估體重的明顯變化，因為這可能表明體液平衡異常。

7. 起效時間與標準的癌症治療不同；與其他類型的癌症治療相比，免疫治療可能需要更長時間才能看到應答。

8. 如果早期發現並治療，大多數irAEs都可以得到有效管理。

1. 在顯著的irAE後考慮恢復免疫治療時要謹慎。當重啟免疫治療時應進行密切隨訪，監測症狀的復發。

1.1如果再挑戰且毒性復發，則永久停止這類免疫治療。

1.2在再挑戰之前評估患者的腫瘤狀態。如果ICI治療取得客觀緩解（完全或部分緩解），由於毒性復發的風險，恢復免疫治療可能是不可取的。與患者討論重新開始免疫治療的風險/收益。

2. 一種免疫治療引起嚴重irAE的情況下，通常需要永久停止這種免疫治療；而在中度irAE的情況下，可能需要永久停止該類免疫治療。例如，如果患者在接受含有伊匹單抗方案治療後出現3或4級毒性，在消除早期毒性後，後期治療可考慮給予PD-1或PD-L1單藥治療。

3. 除了某些情況外，2級irAE可考慮在毒性緩解到≤1級時恢復免疫治療。

4. 因irAE而暫停免疫治療後，在恢復免疫治療之前，建議諮詢相應器官專家會診。

a. Axicabtageneciloleucel：CRS發病的中位時間為2天（範圍：1-12天），中位持續時間為7天（範圍：2-58天）。出現神經毒性的中間時間為4天（範圍：1-43天），中 位持續時間為17天。

b. Tisagenlecleucel：CRS發病的中位時間為3天（範圍：1-51天），中位持續時間為8天（範圍：1-36天）。出現神經毒性的中位時間為6天（範圍：1-359天）；中位持 續時間為14天。

CAR-T細胞相關毒性：細胞因子釋放症候群（ CART—3 ）

1. 需要及時和緊急的幹預以防止CRS的進展；但是，應排除引起全身炎症反應的其他原因，包括感染和惡性腫瘤進展。中性粒細胞缺乏的患者有必要進行經驗性抗感染治療。與CRS相關的器官毒性可根據CTCAE V5.0進行分級，但不影響CRS分級。e

2. 發熱定義為體溫>38℃，不能歸因於任何其他原因。在有CRS然後用退熱藥或抗細胞因子治療（如託珠單抗或類固醇）的患者中，不再需要發熱來評估隨後的CRS嚴重程度。在這種情況下，CRS分級是由低血壓和/或缺氧來分級。

c. 對於CRS期間的HLH/MAS，按CRS加用類固醇治療。如果症狀在48小時內沒有改善，考慮依託泊苷和鞘內注射阿糖胞苷的神經毒性。

d. 經Elsevier許可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758. This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derviatives License (CC BY NC ND).

e. 應對器官毒性進行全面的檢查和適當的管理。

f. CRS分級由更嚴重的事件決定：低血壓或低氧血症不能歸因於任何其他原因。例如，體溫39.5℃，需要1種血管加壓藥的低血壓和需要低流量鼻導管吸氧的低氧血 症歸為3級CRS。

g. 低流量鼻導管氧氣吸入定義為以≤6L/min的輸氧量。低流量氧氣還包括給予吹送給氧，有時用於兒科。高流量鼻導管氧氣吸入定義為以>6L/min的輸氧量。

h. 在每次給藥後，評估後續給藥的必要性。

i. 對於接受類固醇治療CRS和/或神經毒性的患者，應強烈考慮抗真菌預防。

j. 可以考慮等效劑量的替代類固醇。

k. 例如，甲強龍IV 1000mg/天×3天，然後快速逐漸減量，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

l. 在CAR-T細胞療法中，不推薦使用GM-CSF。

d. 經Elsevier許可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758. This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derviatives License (CC BY NC ND).

m. 可能出現的其他症狀與體徵，如頭痛、震顫、肌陣攣、撲翼樣震顫和幻覺，並且可能歸因於免疫效應細胞參與的治療。雖然它們不包括在這個分級表中，但仍需要仔細關注和進行相應的治療。

n. ICE評分為0的患者，如果醒著的時候伴有完全性失語，可歸類為3級ICANS；如果不能被喚醒則可歸類為4級ICANS。

o. 意識下降不應歸因於其他原因（例如，沒有鎮靜藥物）。

p. 伴或不伴水腫的顱內出血不被認為是神經毒性特徵，排除在ICANS分級之 外。可以根據CTCAE v5.0進行分級。

i. 對於接受類固醇治療CRS和/或神經毒性的患者，應強烈考慮抗真菌預防。

k. 例如，甲強龍IV 1000mg/天×3天，然後快速逐漸遞減，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

q. 對於3-4級神經毒性，行診斷性腰椎穿刺；考慮2級。

r. 如果對靜脈輸液無效或吸氧增加，根據需要每8小時重複給藥一次（託珠單抗）。24小時內最多給藥3劑；最多給藥4次。

長三角肺癌協作組為了推動肺癌規範化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院等40餘家來自江、浙、滬、贛、閩地區的醫療機構，共同成立「長三角肺癌協作組」。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。成立協作組的目的，是通過設計、開展肺癌研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為肺癌臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區肺癌的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區肺癌的診治水平和國際影響力。