CXorf67蛋白抑制DNA損傷修復之謎被揭開治療兒童腦腫瘤有新策略

2020-12-22 瀟湘名醫

原標題:CXorf67蛋白抑制DNA損傷修復之謎被揭開治療兒童腦腫瘤有新策略

(記者孫國根)復旦大學附屬兒科醫院神經外科主任李昊教授、餘建忠主治醫師臨床科研團隊,聯合中國科學院李林團隊、耶魯大學吳殿青團隊經多年研究,首次發現人體細胞內的CXorf67蛋白可以作為兒童顱內惡性腫瘤PFA型室管膜瘤使用PARP抑制劑的一個重要生物標誌物,並證實PARP抑制劑聯合放療是治療該腫瘤的有效手段。這一研究論文近日刊發在國際學術期刊《細胞》子刊《癌症》上。

李昊介紹,室管膜瘤是兒童顱內常見的腦腫瘤,好發於小腦,其中以PFA亞型的發病率及惡性程度為最高,主要發生在平均年齡為3歲的兒童中,約40%不可治癒。目前,對該腫瘤治療以手術和放療為主,但一直缺乏有效的化療藥物。尤其是3歲以下的嬰幼兒,因無法接受放療,術後整體預後較差。

據悉,CXorf67蛋白位於人體染色體某特定部位,該蛋白在絕大多數的細胞和組織中均不表達或表達極低,但研究發現該蛋白在PFA型室管膜瘤中普遍高表達。為搞清楚這一問題,科研團隊前期在研究信號調控DNA損傷修復時,通過磷酸化質譜方法,鑑定到CXorf67蛋白可能參與了DNA損傷修復。於是,研究人員首先通過生物信息學分析,發現CXorf67蛋白高表達的細胞對DNA損傷試劑(一種靶向藥物)更加敏感。後來,研究團隊進一步通過免疫沉澱—質譜分析,發現CXorf67蛋白可能結合的蛋白中含一系列DNA損傷修復相關蛋白質。團隊後續採用雷射微損傷、染色質分離等實驗研究方法,發現CXorf67蛋白是一個DNA損傷響應蛋白。進一步實驗研究發現,CXorf67蛋白與DNA損傷修復過程有重要關係,該蛋白抑制了DNA損傷修復。

據了解,PARP抑制劑是一種可治療多種惡性腫瘤的藥物,它利用協同致死原理殺死癌細胞:PARP抑制劑可以阻斷DNA單鏈斷裂時的修復過程,由於DNA複製時產生雙鏈,如果腫瘤細胞的同源重組出現雙向DNA修復缺陷就會導致細胞死亡,而正常的細胞因有完整的雙向DNA修復保護,所以不會被殺死,從而達到殺滅腫瘤細胞而不影響正常細胞的精確靶向治療的目的。

最終,團隊研究人員通過建立PFA型室管膜瘤原代細胞系和人源腫瘤異種移植模型等實驗,發現CXorf67蛋白高表達導致的雙向DNA修復抑制,會增強PFA型室管膜瘤惡性細胞對PARP抑制劑的敏感性(有效性);與放療聯用,PARP抑制劑的作用效果更加顯著。而CXorf67蛋白作為一個重要的生物標誌物,可以用於臨床指導顱內PFA型室管膜瘤採用PARP抑制劑的靶向性治療。(孫國根)

責任編輯: 小雲

【來源:健康報】

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