赤壁之戰後，劉備勢力大增，領兵進擊武陵、長沙、桂阻、零陵四郡。江南四郡紛紛不戰而降，劉備還乘機佔據了荊州附近的大片土地，爭取了劉表在當地的舊部，推舉劉琦為荊州刺史。劉琦病死後，郡下諸臣推劉備為荊州牧。劉備佔據了荊州，積蓄實力，準備伺機向益州進軍。他封諸葛亮為軍師中郎將，「使督零陵、桂陽長沙三郡，調其賦稅，以充軍實」。諸葛亮為確保前線軍需，沒有住都城，觀是以水陸交通便利的臨烝(今湖南衡陽市)為駐地。
在森期間，諸葛亮遇見了襄陽時的朋友龐統，於是向劉備推薦他，看望劉備重用。劉備召龐統來談論時事，為他的才思計謀所折服，要以重任公元201年，孫權聽從周瑜建議，準備聯合劉備攻取益州。然而巴蜀之地是劉備覬覦的目標，當然不容孫權染指。他一面以「新諸郡，未可興動」為託詞，表示無力出兵相助;一面「使關羽屯江酸，張飛屯秭歸，劉備自駐孱陵」，諸葛亮也從臨烝調駐南郡，使孫權無法過境伐蜀，他也只得作罷。公元2年，益州牧劉璋請劉備入蜀，代為抵禦曹軍並討伐張魯。劉備讓諸葛亮、關羽、趙雲、張飛等留鎮荊州，自己以龐統為軍師引兵進取益州。一路奪關掠地，進到洛城(今四川廣漢)，龐統率攻城，為流矢所中。
正值進軍益州的決戰時刻，軍師陣亡，劉備急令諸葛亮、趙雲、張飛率部西下，入」川助戰;留關羽總督荊州諸郡事務。臨行前，諸葛亮再三囑咐關羽，指出荊州是川蜀的門戶，可以北拒曹操，東和孫權，千萬不可疏忽大意公元214年，劉備、諸葛亮進佔益州，消滅了巴蜀一帶的割據勢力。佔領益州後，劉備任命諸葛亮為軍師將軍，並將後方政務一概交給他料理。諸葛亮全力以赴地協助劉備治理巴蜀選資任能是諸葛亮治國的首要措施。為了招納賢士，他在成都築起了招賢臺，又稱讀書臺「築臺以集諸儒，兼以待四方賢士」。諸葛亮「用人不限其方」，廣攬人才，使蜀漢政府的官員不出自一個地區一個派別，而是來自不同地區和不同的割據集團。在蜀漢朝中任職的既有荊楚人士蔣琬、董允、宗預，又有蜀地人士李邵、馬忠、王連等;既有劉備的部屬，又有劉表的部屬;既有劉璋的舊部董和李嚴、杜微、秦宓等。
又有外部投奔來的姜維等人。諸葛亮還注意在下層通人員中發現挖掘人才。他選用人才不拘出身門第，不論資歷，做到任人唯賢。犍為太守李嚴屬下有位功曹楊洪，劉備與曹操爭奪漢中時，曾急書成都發兵相助。諸葛亮問楊洪，楊洪回答說:「漢中則益州咽喉，存亡之機會，若無漢中則無蜀矣，此家門之禍也。方今之事，男子當戰，女子當運，發兵何疑?」諸葛亮賞識楊洪的明斷，上表請任他為蜀郡太守。楊洪門下何祗，「少寒貧」，「有才策功幹」。任督軍從事時，諸葛亮「用法峻急」，暗中聽說何祗遊戲放縱，不勤所職，要前去檢查。眾人都替何祗感到害怕何祗知道後連夜張燈審問囚犯，閱讀解狀，處理案件。
諸葛亮晨往，何祗悉已圈誦，答對解釋，無所凝滯，亮甚異之。提升他為成都令，後因居官有政績升為汶山太守，不久遷為廣漢太守。這時楊洪還在蜀郡當太守，李嚴楊洪、何祗原本職位差別很大，而後來同為太守，是因為諸葛亮嚴格實行以德才選士作為標準。「是以西士鹹服，諸葛亮能盡時人之器用也。諸葛亮不僅自己留意選用賢才，而且十分注意教育下屬官員不要嫉賢妒能，注意向上推薦有才德之士。廣漢太守姚曾向諸葛亮薦舉自己有才能的部下，受到了諸葛亮的稱賞發展生產足食足兵的首要條件是形勢安定，政治清明。諸葛亮把嚴明法治，整頓吏治放於首位，以獲得良好的政治局面。
他主持制定了一部比較完善的法典，公布於眾，作為蜀漢政權實行法治的基礎，使「賞不可以虛施，罰不可以妄加」，以求「科教嚴明、賞罰必信，無惡不懲，無善不顯」。與此同時，他還制定出「訓勵臣子的科條:八務、七戒、六恐、五懼。諸葛亮不避親疏，嚴於執法，他告訴屬僚:「吾心如秤，不能為人作輕重。」他不僅建立法度，做到依法量功定罪，而且強調執法公允，獎懲不能因人而異，而應該一視同仁以維護科條法規的嚴肅性諸葛亮還十分強調以身作則認為「其身正，不令而行;其身不正，雖令不從。」他本身就帶頭遵守一切法令。公元228年，第一次北伐由於街亭失守而失敗，他覺得自己身為軍隊統帥，負有不可推卸的責任。於是主動上書後主，請求降職三級，以示懲罰、《三國志》作者陳壽，其父因觸犯法律，被諸葛亮處以髡刑。盡壽與諸葛亮有著辱父之仇，但除壽依然稱讚諸葛亮嚴明的法治精神，就是因為諸葛亮立法施度，能作到「開誠心，布公道」，所以，「邦域之內，鹹畏而受之。刑政雖峻而無怨者，以其用心平而勸戒明也」。
中都護署府事李嚴和長水校尉廖立，因違法亂紀，被丞相罷官，流放到邊遠地區務農。後來，當他們聽到諸葛亮去世的噩耗，皆痛哭流涕。因為諸葛亮去世後，他們再也沒有希望被重新使用了。這樣的政治措施使蜀漢朝廷法威大振，政令嚴明，官吏不敢作惡，百姓人人向善，「道不拾遺，強不侵弱，風化肅然關係到人民生活和國家收入的鹽鐵開採經營權收歸官府所有，專門設置了鹽府校尉和司金中郎等官職，選拔有理財能力的官吏擔任此職，管理食鹽和鐵器的生產。他還常常親自過問鹽鐵生產情況。這些措施擴大了蜀漢政權的財政收入。諸葛亮卓越的軍事才幹也表現在治軍的一整套方法上。
為了完成統一大業，必須建立一支強大的克敵制勝的軍隊，而蜀國幅員小，人口稀，國力有限，諸葛亮為補其不足，十分注重苦練精兵，建立紀律嚴明的軍隊。他說:「有制之兵，無能之將，不可以敗;無制之兵，有能之將，不可以勝。」他堅持「法令明、賞罰信」，所以蜀國士卒用命，赴險而不顧」。同時諸葛亮注重對將領的考察和提拔，認為「良將之為政也，使人擇之，不自舉;使法量功、不自度。」使用這樣的選拔方法，優秀的將領不會被埋沒。根據蜀國的具體情況他主張精兵省將，養精蓄銳，提高士兵的戰鬥力，以彌補國小兵少的不足。他特別講究兵法的運用，發展了孫子兵法，結合實戰，設計出有名的「八陣圖」，制定了有關練兵、行軍、紮營、作戰的一整套行之有效的辦法。要求行軍安靜而神速、宿營駐賽的布置必須堅實而有條理，正所謂「止如山、進退如風。」蜀軍經過諸葛亮的嚴格訓練，戰鬥素質大為提高，達到了「數萬之眾，其所興造，若數十萬之功」的程度。
劉備聽從法正之謀，親率大軍北進漢中，與曹操攻戰達兩年之久，終於以黃忠斬夏侯淵，劉備佔據漢中而結束戰事，自立漢中王元219年7月，據守荊羽，按照劉備、諸葛亮的部署發動襄樊戰役。關羽一舉奪下襄陽，把曹仁圍困在樊城，大將於投降，龐德被生擒斬首，一時「威震華夏」。曹操一面發兵救援面遣使勸說孫權抄襲關羽後方，並答應割江南地區分讓孫權。孫權背信棄盟，派呂蒙暗取江陵。關羽大驚，不顧諸葛亮當年的時，揮軍南返，回救途中被孫權派兵包圍，而後擒殺。孫權於是佔據了荊州各郡縣公元20年，曹操病故，兒子曹丕稱帝，建立魏國。第二年葛亮勸說劉備承漢統，即帝位，建蜀漢國，以爭取政治上的主動權劉備在成都稱帝，以諸葛亮為丞相。稱帝三個月後，即領兵伐吳。諸葛亮、趙雲苦諫無濟於事公元22年，蜀軍在虢亭紮營。
吳軍避其銳氣，待蜀軍疲痺後吳將陸遜用火攻把劉備打得潰不成軍，數萬軍隊喪生，損失慘重劉備帶著殘兵敗卒退歸白帝城，羞愧痛心中一病不起公元223年2月，劉備病危，火速派人赴成都，詔諸葛亮到白帝城，託以後事，將統一大業和幼子相託付。「君子十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔，輔之;如其不才，君可自取。」諸葛亮涕淚交零說:「臣定竭股肱之力，效忠貞之節，繼之以死。」同年4劉備病逝，劉禪繼位，封諸葛亮為武鄉侯，開府治事，又兼任益州牧，事無巨細，完全取決於他;而諸葛亮為報效劉備，亦苦心孤詣，彈盡心血諸葛亮縱觀天下風雲變化，深諳蜀漢的國力與兵力，制定了正確的外交路線，以確保主動，共御強敵。他又著手重修「孫劉聯」三盟」派尚書鄧芝出使東吳，重申結盟的重要意義。
鄧芝見到孫權透徹地闡發了蜀漢對聯合的看法。三國鼎立，蜀國、吳國是弱小者，兩國聯合，「共為唇齒，進可併兼天下，退可鼎足而立」;若不聯合，孫吳必「委質於魏」，就會喪失獨立，最後被吞併。孫權認為有理，亦派張溫回訪蜀漢，使吳蜀聯盟的關係再度確立。公元229年，孫權即位稱帝，要求蜀漢互尊帝位，蜀漢大臣多表示反對，而諸葛亮從大局出發，要求保護「孫劉聯盟」，共同對敵今若回絕，仇我必深，便當移兵東伐，與之角力…頓兵相持，必使北賊得計，非算之上者」。
他派衛尉陳震到東吳，慶賀孫權稱帝。雙方重定盟約，「自今漢吳既盟之後，戮力一心，同討魏賊」。這以後，「孫劉聯盟」基本保持穩定。諸葛亮大舉北伐，可以「無東顧之優。」有時甚至和東吳協同作戰，共同對付曹魏，這是他深謀遠慮，奉行正確外交政策的結果。