5月29日，動脈新醫藥獲悉，國家藥品監督管理局藥品審評中心組織起草發布了《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（徵求意見稿）》。為鼓勵研究和創製新藥的要求，考慮到藥物臨床研發過程中，存在臨床試驗不可行或難以實施等情形，利用真實世界證據用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。
2019年4月4日，FDA基於真實世界數據（RWD, real world data）批准了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項新適應症：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯合，可用於治療患有HR +、HER2-轉移性乳腺癌的男性患者。
FDA此次批准主要基於美國電子健康記錄數據，以及IQVIA保險資料庫、腫瘤大數據公司Flatiron的乳腺癌資料庫、輝瑞全球安全性資料庫收錄的Ibrance上市後在真實世界的男性患者的用藥數據，而非臨床試驗或臨床表現評價。通常來說，FDA對藥物的審批是基於其開放性Ⅲ期臨床試驗，但對病例非常少見且療效相當顯著的藥物，也可以單臂試驗作為審評依據，即使是生物類似藥的審批，也需要嚴格的等效臨床表現評價。這是FDA首次基於真實世界數據審批的藥物適應症，。
美國FDA在《21世紀治癒法案》的推動下，在2017-2018年先後發布了《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》和《真實世界證據計劃的框架》等文件。
藥物研發過程中，對於某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規的臨床試驗可能難以實施，或需高昂的時間成本，或存在倫理問題，因此近年來如何利用真實世界證據用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發中日益關注的熱點問題。
《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（徵求意見稿）》定位於支持藥物研發，且基於以上背景和現有經驗，提出基本考慮，旨在釐清藥物研發中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據在藥物研發中的地位和適用範圍，探究真實世界證據的評價原則，以期為工業界利用真實世界證據支持藥物研發提供科學可行的指導意見。
本指南的起草小組基於藥審中心與南方醫科大學戰略合作建立的三方學術協調委員會，由學術界、製藥工業界和監管機構代表共同組成，保證了本指南高效、高質量完成。本指南自2018年11月正式啟動，分別於2019年1月12日和3月30日召開研討會，歷時6個月最終形成該徵求意見稿，完整內容如下：
真實世界證據支持藥物研發的基本考慮
一、 引言
1、背景與目的
隨機對照臨床試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)被認為是評價藥物有效性的「金標準」，並為藥物臨床試驗普遍採用。RCT嚴格控制試驗入組與排除標準和其它條件，並進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素，使得研究結論較為確定，所形成的證據可靠性也較高。但RCT亦有其局限性：嚴苛的入排標準可能會使試驗人群對目標人群的代表性變差；所採用的標準幹預與臨床實踐用藥不完全一致；有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等。這些局限性使得RCT的研究結論外推於實際臨床應用時面臨挑戰。此外，對於某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，常規RCT或難以實施，或需高昂的時間成本，或可能引發倫理問題。因此，在藥物研發領域如何利用真實世界證據（Real World Evidence，RWE），或者將其作為RCT的輔助證據，用以評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監管機構、製藥工業界和學術界共同關注且極具挑戰性的問題。
首先，我們需要從概念上釐清真實世界證據的定義和內涵。
其次，作為真實世界證據基礎的真實世界數據（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷的問題，包括數據來源、數據標準、數據質量、數據共享、數據的基礎建設等。其三，監管法規的真空。目前國際上尚無成熟的相關法規出臺，在沒有成熟經驗的情況下，如何制定適合我國製藥行業現實的指南需要積極的探索研究和創新。
其四，評價真實世界證據的方法學有待規範。真實世界證據源於對真實世界數據的正確和充分分析，所採用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較複雜的模型與模型假設、相應的協變量篩選、混雜因素識別、中間變量及工具變量定義等，這對統計分析人員提出了更高的要求，也對法規的制定提出了迫切需求。
其五，真實世界證據的適用範圍有待明確。真實世界證據的主要作用是與傳統臨床試驗提供的證據互為補充，綜合形成完整而嚴謹的證據鏈，提高藥物研發的科學性和效率，而非替代之。因此，需要根據藥物研發的現實情況明確真實世界證據的適用範圍，並能夠隨現實情況變化進行調整。
鑑於上述原因，本指南旨在釐清藥物研發中真實世界研究的相關定義，明確真實世界證據在藥物研發中的地位和適用範圍，探究真實世界證據的評價原則，以為工業界利用真實世界證據支持藥物研發提供科學可行的指導意見。
2、國內外監管機構在法規或指南制定方面的進展
2009年2月美國的經濟復甦刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）對實效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER，見詞彙表）起到了巨大推動作用。基於CER的真實世界環境的背景，真實世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）的概念被提出。
美國於2016年12月通過《21世紀治癒法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓勵美國食品藥品監督管理局（the Food and Drug Administration，FDA）開展研究並使用真實世界證據以支持藥物和其它醫療產品的監管決策，加快醫藥產品的開發。在該法案的推動下，2017-2018年FDA先後發布了《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》和《真實世界證據計劃的框架》。
歐盟藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年發布了《阿爾茨海默病疾病進展和臨床試驗評估的數據驅動模型新方法的意見書》，討論了利用真實世界中觀察性數據建立疾病進展模型的技術細節。EMA於2014年啟動了適應性許可試點項目（Adaptive Licensing Pilot），用以評估利用觀察性研究數據輔助決策的可行性。2016年11月發布了《藥物上市後有效性評價科學指南》。
日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）在人用藥品技術要求國際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）層面提出更高效利用真實世界數據開展上市後藥物流行病學研究技術要求新議題的國際協調。
我國系統性開展使用真實世界證據支持藥物研發和監管決策的工作尚處於起步階段。國家藥監機構在審評實踐中已經開始應用真實世界證據，例如2018年批准的擴展貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯合以鉑類為基礎的化療方案，採用三項回顧性研究結果作為真實世界證據支持最終決策。另一個案例是某藥上市後開展前瞻性、觀察性真實世界研究，以提供更充足的有效性和安全性證據。
二、 真實世界研究的相關定義
廣義的真實世界研究既包括以自然人群為對象的研究，也包括以臨床人群為對象的研究；後者所得到的真實世界證據既可用於支持醫療產品研發與監管決策，也可用於其它科學目的。本指南僅限於用於支持醫療產品研發與監管決策的真實世界研究（見下圖）。
我們將真實世界研究定義為：在真實世界環境下收集與患者有關的數據（真實世界數據），通過分析，獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據（真實世界證據），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是實用臨床試驗。
1、真實世界數據
（1） 定義
美國聯邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C Act）第505F(b)條將真實世界數據定義為「來源於傳統臨床試驗以外的，關於藥物使用或潛在獲益、風險的數據」。FDA在《真實世界證據方案的框架》和《使用真實世界證據以支持醫療器械監管決策》中將真實世界數據定義為「與患者健康狀況有關的和/或日常醫療過程中收集的各種來源的數據」。例如，電子健康檔案（Electronic Health Record， EHR）數據、電子病例（Electronic Medical Record，EMR）數據、醫保數據（Medical Claims Data）、產品和疾病登記中心的數據、患者報告數據（包括居家環境）、其它健康檢測（如行動裝置）的數據等。
我們將真實世界數據定義為：與患者使用藥物以及健康狀況有關的和/或來源於各種日常醫療過程所收集的數據。
（2） 真實世界數據的來源
國內真實世界數據的常見來源包括：
1）衛生信息系統（Health Information System，HIS）：類似於EMR/HER，包括結構化和非結構化數據欄位的數位化患者記錄，如患者的人口學特徵、臨床特徵、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結局等。
2）醫保系統：包含有關患者基本信息、醫療服務利用、處方、結算、醫療索賠和計劃保健等結構化欄位的數據。
3）疾病登記系統：特定疾病（通常是慢性病）患者的資料庫，通常來源於醫院的疾病人群隊列登記。
4）國家藥品不良反應監測哨點聯盟（CASSA）：利用醫療機構電子數據建立藥品及醫療器械安全性的主動監測與評價系統。
5）自然人群隊列資料庫：國內已經建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列資料庫，可成為潛在的真實世界數據。
6）組學相關資料庫：採集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環境相互作用的組學相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質組學的資料庫。
7）死亡登記資料庫：由醫院、疾病預防控制中心，和戶籍部門聯合確認的死亡登記所形成的資料庫。
8）來自行動裝置端的數據：應用行動裝置，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數據。
9）其他特殊數據源：為特殊目的創建的資料庫，如國家免疫規劃資料庫等。
（3） 數據質量評價
真實世界數據的質量主要通過其相關性和可靠性進行評估。
1）相關性：評估真實世界數據是否適合監管用途的重要相關因素包括但不限於：
①是否包含與臨床結局相關的重要變量和信息，如藥物使用、患者人口學和臨床特徵、協變量、結局變量、隨訪時間、樣本量等；
②臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；
③目標人群定義是否準確、具有代表性；
④研究方案和統計分析計劃是否滿足對研究假設的驗證。
2）可靠性：真實世界數據的可靠性主要從數據的完整性（Completeness）、準確性（Accuracy）、質量保證（Quality Assurance）和質量控制（Quality Control）方面進行評價。
①完整性：真實世界數據無法避免數據缺失問題，但缺失比例應該有一定的限度。對於不同研究，數據的缺失程度可能會有不同，當特定項目的數據缺失比例超過一定限度時，會使研究結論有很大的不確定性，此時，需要慎重考慮該數據能否作為支持產生真實世界證據的數據。
②準確性：數據的準確性極為重要，需要依據較權威的參照來源進行識別和驗證。例如，血壓的測量需要使用校準過的血壓計，且測量過程需遵循操作規範；終點事件是否經獨立的終點事件委員會做出判斷等等。
③質量保證：質量保證是指預防、探測和糾正研究過程中出現的數據錯誤或問題的措施。質量保證與監管合規性（Regulatory Compliance）密切相關，應貫穿於數據管理的每一個環節，作為最基本的要求，數據管理的每一環節必須制定相應的標準操作規程（Standard Operation Procedures, SOPs）。
④質量控制：數據的採集、修改、傳輸、保存和歸檔，以及數據的處理、分析和提交等每一個環節均需進行質量控制，以保證真實世界數據的準確性和可靠性。對此有必要制定一個完整、規範、可靠的數據管理流程或方案。
（4） 數據標準
數據標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，並具有信息技術系統或科學工具可使用的形式。為了使多個來源的真實世界數據協同工作，需將數據轉換成通用格式，具有通用表述形式（如術語、詞彙表、編碼方案等）。
此外，真實世界數據的質量是否可以支持藥物研發需考慮的重要因素還包括（但不限於）：數據採集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同的定義框架，即數據字典；是否遵守採集關鍵數據點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數據有關的研究計劃、協議和/或分析計劃的時間安排；用於數據元素捕獲的技術方法是否充分，包括各種來源數據的集成、藥物使用的數據記錄、與索賠數據的連結等；患者的選擇是否將偏倚最小化以體現真正的目標人群；數據輸入、傳輸是否具有可用性和及時性；是否有充分和必要的患者保護措施，如患者隱私保護和符合監管規定的知情同意。
2、 真實世界證據
真實世界證據是通過對真實世界數據的分析獲得的關於醫療產品的使用情況和潛在獲益或風險的臨床證據。該定義在概念上不限於通過回顧性觀察研究獲得證據，還允許前瞻性地獲取更廣泛的數據以形成證據，特別是包括實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一類的研究設計。
三、 真實世界證據支持藥物研發和監管決策的幾種情形
真實世界證據可以經多種形式支持藥物研發，涵蓋上市前臨床研發以及上市後再評價等多個環節。任何以藥品註冊為目的的對於真實世界證據的使用都需要提前和監管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對於研究目標和方法學的認識達成一致。
1、 罕見病治療藥物
罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數據就可以作為外部對照。
外部對照主要用於非隨機單臂試驗，可以是歷史的也可以是平行的。歷史外部對照以早先獲得的真實世界數據作為對照；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數據作為對照。採用外部對照需注意考慮目標人群的異質性和可比性對真實世界證據的影響。
2、修訂適應症或聯合用藥範圍
對於已經上市的藥物，經過長期臨床實踐可能會發現有必要擴大適應症，通常情況下採用RCT支持擴大適應症。但當RCT不可行或生成的證據非最優時，PCT則是一個很好的選擇。例如，臨床實踐發現一種用於治療糖尿病的新藥可能會使心血管疾病（如心力衰竭）患者潛在獲益，對此若採用RCT設計，會使研究對象招募極為困難，甚至面臨倫理問題，而採用PCT設計可能更具有可行性。
在兒童用藥領域，國內臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據支持適應症人群的擴大也是藥物研發的一種策略。
利用真實世界證據支持擴大聯合用藥的一個典型案例是貝伐珠單抗（Bevacizumab），該藥是一種血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體製劑，於2015年在中國獲批聯合化療（卡鉑與紫杉醇）用於不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯合的化療方案並不局限於卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯合鉑類、吉西他濱聯合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，並且未發現新的安全性問題。此外，相關真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實了貝伐珠單抗聯合療法的有效性和安全性。
3、上市後藥物的再評價
基於RCT證據獲批的藥物，通常由於病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、幹預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，並不斷根據真實世界證據做出決策調整。
例如，某藥是目前已經在全球50多個國家/地區獲得批准的心血管藥物，對其開展的國際多中心臨床試驗中，由於中國亞組人群樣本量較小、心血管事件發生數有限，並且藥物暴露時間較短，導致中國人群的療效結果變異性較大。作為境外已上市且臨床急需藥物，為進一步明確該藥在中國患者中的療效，申請人計劃上市後開展一項前瞻性、觀察性、真實世界研究，以評價該藥聯合標準治療對比單獨標準治療對患有心血管疾病的中國患者主要心血管事件的預防效果。
4、中藥醫院製劑的臨床研發
在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批准上市的中藥醫院製劑是我國特有的現象。對於此類藥物的臨床研發，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結合，將為中藥醫院製劑探索出科學可行的臨床研發路徑和監管決策依據。
探索應用真實世界證據支持中藥醫院製劑的研發策略有多種，圖2和圖3是可能路徑中的兩種。觀察性研究與RCT研究相結合的路徑如圖2所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應儘可能地收集既往的與使用該藥品有關的真實世界數據，包括所有可能的協變量；制定數據清理規則；選擇可能的對照；對數據質量進行評估；採用恰當的統計方法進行全面詳細的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。
第二階段開展前瞻性觀察性研究。由於有了第一階段的研究基礎，該階段可以將前瞻性觀察性研究設計的更加周密，包括數據的採集及其系統、數據的質量控制、數據清理的規則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數據分析結果與回顧性觀察性研究結果一致，且繼續顯現出該藥品在臨床應用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據較充分，也可以直接進行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期被前瞻性觀察性研究所覆蓋，後者可以與RCT研究同時結束，也可在RCT研究結束後繼續延展一段時間，應視真實世界證據是否充分而定。
觀察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究， PCT研究提供的證據可以用於支持其臨床有效性和安全性的評價。
5、指導臨床研究設計
利用真實世界證據指導臨床研究設計有著更現實的用途。例如，在上一節列舉的兩種中藥醫院製劑研發的路徑，都採用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關的關鍵協變量在目標人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的，真實世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據。
6、精準定位目標人群
精準醫療旨在更好地預測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險，基於真實世界數據的真實世界證據為精準醫療提供了這種可能。例如，傳統臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應，使得潛在的治療應答者或具有嚴重副作用的高風險人群的重要信息不能充分體現，從而導致目標人群失準。通過對真實世界數據的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持更精準的目標人群定位。
對於靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中的組學數據、公共基因庫信息，以及相關的臨床資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。
四、 真實世界研究的基本設計
1、實用臨床試驗
實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial, PCT）又稱實操臨床試驗，是指儘可能接近臨床真實世界環境的臨床試驗，是介於RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的幹預既可以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以採用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較寬泛，對目標人群更具代表性；對幹預結局的評價不局限於臨床有效性和安全性等。與觀察性研究所不同的是，PCT是幹預性研究，儘管其幹預的設計具有相當的靈活性。
由於PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設計和統計分析較為複雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果採用隨機化方法將減小混雜因素等偏倚的影響從而提供穩健的因果推斷。
此外，PCT在大多數情況下不採用盲法，對於如何估計和糾正由此產生的檢測偏倚，需給予足夠的重視。由於是在更接近真實臨床實踐環境下開展的研究，與其它研究類型相比，PCT所獲得的證據被視為最好的且可行的真實世界證據。
2、使用真實世界數據作為對照的單臂試驗
使用外部對照具有局限性，主要包括醫療環境不同，醫療技術隨時間變化，診斷標準不同，結局測量不同，患者的基線水平不同，幹預多樣化，數據質量難以保證等等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰。
為克服或減少這些局限，首先要確保所採集的數據符合真實世界數據的相關質量要求。其次，在設計方面，採用平行外部對照設計要優於歷史對照，前瞻性平行外部對照可採用疾病登記模式，保障數據記錄儘可能完整、準確。其三，在統計分析方面採用恰當的方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬配對對照（Virtual Matched Control）方法等。
3、觀察性研究
觀察性研究所採集的數據無疑最接近真實世界，但其最主要的局限在於存在各種偏倚、數據質量難以保證、觀測和未觀測的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確定性。
觀察性研究所收集的數據是否適合產生真實世界證據，以支持監管決策，關注要點包括：①數據特徵是什麼？（例如，相關終點的數據採集、記錄的一致性、是否有缺失數據的描述等）②研究設計和分析的特點是什麼？（例如，有無合適的陽性對照？考慮到潛在未測混雜因素以及潛在測量變異性，非劣效設計是否適用？）③預先確定了何種敏感性分析和統計診斷方法對真實世界數據進行分析？
分析觀察性研究真實世界數據的關鍵技術是因果推斷。真實世界研究常用統計分析方法見附錄2。
五、 真實世界證據的評價
評價真實世界證據應依從兩個主要原則：真實世界證據是否可以支持需要回答的科學問題；已有的真實世界數據是否可以通過科學的分析得到所需的真實世界證據。
真實世界證據和其所支持的科學問題
在決定使用包括真實世界證據在內的任何證據之前，首先應明確需要回答的科學問題。例如，藥品上市後和其它藥品聯合使用的安全性考慮；已獲批產品的擴大適應症研究；為某單臂臨床試驗建立穩健可靠的歷史對照等。此處應考慮使用真實世界證據的初衷，是由於對應的科學問題面向真實世界，還是由於雖然面向臨床研究但傳統臨床試驗無法有效實施。如果是後者，真實世界證據是否可以代替傳統臨床試驗，回答相同的問題並得到穩健的結論，將是衡量真實世界證據應用的重要準則。
2. 如何從真實世界數據到真實世界證據
回答這一問題一般至少應包括以下幾個顯著特徵：①研究環境和數據採集接近真實世界，如更有代表性的目標人群，符合臨床實踐的幹預多樣化，幹預的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統一等；⑤恰當的統計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數據處理、充分的敏感性分析等；⑥合理的結果解釋；⑦各利益相關方達成共識。
最後需要特別強調的是，所有與產生真實世界證據相關的研究設計、假設、以及具體定義，均應事先在研究方案中明確闡述。同時，任何以藥品註冊為最終目的的對於真實世界數據和證據的使用，都需要提前與監管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對於研究目標和方法等的共識。事後補救的數據引用、定義、分析以及解釋，通常不被監管決策所接納。