抗腫瘤藥是當前全球新藥研發的熱點之一，隨著腫瘤治療手段逐漸豐富，患者生存期不斷延長，越來越多的醫學影像評估結果的替代終點，成為支持新藥上市的關鍵研究的主要終點。但影像檢查及評估過程的差異可導致測量誤差增加、評估變異增大，最終影響臨床試驗結果，因而臨床試驗影像程序的標準化十分重要。目前國內尚無相關技術要求或行業標準可循。為進一步規範行業操作，明確技術標準，我中心起草了《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準技術指導原則》，經中心內部討論，並徵求部分專家意見，現形成徵求意見稿。
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附件1
抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準
技術指導原則
（徵求意見稿）
目錄
一、前言
二、背景
三、臨床試驗影像的設計考慮
3.1設立獨立評估委員會的考慮
3.2影像源數據的規範化
3.2.1影像檢查方式
3.2.2掃描協議的標準化
3.2.3操作人員資質及培訓
3.2.4影像掃描設備管理的規範化
3.2.5影像源數據規範化的其它考慮
3.3影像評估數據的規範化
3.3.1評估標準
3.3.2評估頻率
3.3.3評估流程的設計考慮
3.3.4評估者的資質及培訓
3.4其它設計考慮
四、實施
4.1申請人職責
4.2研究者職責
4.3影像CRO職責
五、影像數據的質量保障
5.1數據鎖定及修改的考慮
5.2審評數據清單
六、總結
參考文獻
附件1影像章程的規範化和科學性建議
附件2上市申請影像相關資料清單
一、前言
抗腫瘤藥是當前全球新藥研發的熱點之一，隨著腫瘤治療手段的逐漸豐富，患者的生存期不斷延長，客觀緩解率(objective response rate, ORR)和無進展生存期(progression free survival, PFS)等基於醫學影像評估結果的替代終點，越來越多地被作為支持新藥上市的關鍵研究的主要終點。目前臨床影像學中影像處理、信息傳輸等已經具備了一定程度的標準化，並在臨床實踐中被廣泛應用。臨床或影像科醫師對醫學影像進行分析和診斷時，通常以主觀判斷及優勢的病灶測量為主，不需要系統性的量化評估也能滿足臨床對影像診斷的需求。但在臨床試驗中，影像檢查及評估過程的差異可導致相關測量誤差增加、臨床試驗終點評估變異增大，最終影響臨床試驗結果，因而臨床試驗影像程序的標準化在以影像評估為主的臨床試驗中變得十分重要。
由于越來越多的關鍵研究採用了影像相關終點作為主要研究終點，而在影像評估的總體設計、實施過程和數據管理等方面，尚無相關技術要求或行業標準可循。因此，在該領域急需制定臨床試驗影像終點程序標準的技術指導原則，以規範行業操作，明確技術標準。
二、背景
當新藥研發的關鍵研究採用影像相關終點作為主要研究終點時，為保障評估的客觀性和獨立性，通常會在臨床研究中設置第三方獨立影像評估。第三方獨立影像評估是依據獨立影像章程開展工作。影像章程具體描述試驗特定的影像評估過程和標準，特別當試驗的影像操作標準包含現有的醫學影像實踐標準外的額外要求，或試驗的影像操作標準較為複雜時，更需要注意具體的操作細節，使影像評估具有科學性和可操作性，因此申辦方需要起草並形成獨立的影像章程。影像章程應描述影像檢查可能涉及的偏倚和變異及其控制方法，以及如何在臨床試驗中良好地落實影像檢查過程標準及影像評估標準，確保評估的客觀性和獨立性。良好的臨床試驗影像評估設計和嚴格依從章程實施評估是獲得可靠的影像終點結果的關鍵要素。
合格的臨床試驗影像終點程序應滿足以下要求：能客觀地反映研究藥物/治療的療效；在未來的臨床試驗和治療中，評估結果穩定；可溯源。
本指導原則將以臨床試驗影像標準相關的設計、實施和數據管理三方面的考慮為邏輯，闡述臨床試驗影像終點程序標準化的審評考慮，並附相關影像章程的規範化和科學性考慮（附件1），以及上市申請時影像相關資料清單建議（附件2），為醫藥研發企業、影像合同研究機構(contract research organization, CRO)、研究者及各臨床試驗參與者提供臨床試驗影像程序相關標準的建議。
在臨床試驗影像評估等實施過程中，還應遵循人用藥品註冊技術要求國際協調會議(international conference for harmonization, ICH)所發布的E6[1]和E9[2]指導原則。
本技術指導原則旨在闡述藥品技術審評機構當前對臨床試驗影像終點程序標準的評價考慮，不能涵蓋在新藥研發中遇到的所有情況。目的是提升臨床試驗影像的標準化和規範化，提高創新藥物/治療方法的療效評價質量、確保療效可信，為藥物研發從業者在臨床試驗影像相關內容的設計、實施及申報提供參考。
三、臨床試驗影像的設計考慮
當影像學終點作為關鍵臨床試驗的主要研究終點時，在臨床試驗影像的設計層面，申辦方首先應評估該終點的臨床意義，與藥品技術審評機構討論，確定在關鍵研究中使用該終點的可行性。一旦可行，可進一步討論臨床試驗影像設計層面的相關問題，包括主要終點是否選擇獨立評審委員會(independent review committee, IRC)評價、影像學檢查方式和其它相關方案設計等內容。
3.1設立獨立評估委員會的考慮
與抗腫瘤臨床試驗中作為金標準的總生存期(overall survival, OS)相比，研究者在療效評估時不僅具有影像數據，還可獲得影像學外的臨床數據。該因素常會影響到研究者對影像學資料的判讀，特別在開放性設計的臨床試驗中，研究者通常對試驗組受試者產生傾向獲益的預期，由此可能導致研究者的影像評估結果出現潛在的偏倚或傾向性。
獨立中心化的影像評估過程通常是充分盲化的，評估者不知曉所評病例的治療信息（非單臂試驗）和研究者的評估結果，即盲態獨立中心評估(blinded independent central review, BICR)，可提高影像評估的獨立性和可信度，並與研究者的評估結果互為對比。因此，在一定程度上也可提高研究者評估的客觀性。若能夠充分證實影像評估數據在常規臨床診療環境中有很好的一致性和可重複性，或在雙盲隨機對照的大型III期設計中，試驗組療效顯著優於對照組，這種情況下獨立影像評估也不是必要的。
擬支持註冊的關鍵研究，存在以下情況時，建議使用獨立影像評估：
單臂設計的試驗（當前須採用BICR評估）；
無法設盲、可能存在評估偏倚的試驗；
有效性統計假設/預期獲益可能不十分顯著的隨機對照試驗；
影像源數據質量易出現偏差，需要設置IRC對影像源數據質量進行控制的試驗；
使用特殊的評估標準的試驗，如需要特殊影像量化方法：少數罕見病如神經母細胞瘤間位腆代苄胍掃描(meta-iodobenzylguanidine, MIGB)或PET，或藉助特殊軟體處理影像數據，該標準或軟體操作在實施時的一致性較難控制。
一項關鍵研究是否需要IRC，採用前瞻性或回顧性IRC，是否將IRC終點設置為主要研究終點，以及IRC的章程設計，例如採用同步評價，階段性評價或者回顧性評價，須在關鍵研究方案設計時溝通明確。
3.2影像源數據的規範化
3.2.1影像檢查方式
影像檢查方法的選擇，例如選擇X線/CT/MRI/PET-CT等，是設計層面重點考慮的問題。由於檢查方法與適應症及試驗藥物的作用機制密切相關，設計時應充分考慮影像檢查方式對目標適應症和試驗終點的適用性。如MRI或增強CT是肝細胞癌評效的首選方式，但肺癌評效通常採用增強CT，而不常採用MRI。
3.2.2掃描協議的標準化
雖然常規臨床醫學的影像診斷已經具備了一定的標準化，但有時影像數據的質量仍不能滿足臨床試驗的要求。多中心臨床試驗中，如果各中心影像數據質量的一致性較差，可能直接影響評估結果的準確性和可靠性。申請人須考慮如下掃描協議的標準化因素，保障不同研究中心的影像質量滿足試驗所需最低要求。
掃描協議的標準化應考慮如下因素：
在各臨床中心之間，影像檢查手段在技術和性能上的差異，影像檢查成本以及多中心的可行性；
影像檢查手段的性能特點差異，各研究中心或其它（第三方）影像檢查機構間影像設備的性能特點差異；
對影像檢查技師的資質和試驗所需的任何特殊技術條件；
需在影像上做測量的，推薦使用模體和/或適當的校準標準對影像檢查設備根據特定臨床試驗的需求進行定期校準驗證，以保證各臨床研究中心圖像的質量以及一致性；
任何臨床試驗設計相關的圖像採集特徵，包括受試者的擺位、影像檢查的解剖覆蓋範圍、造影劑的使用、圖像的採集時相、受試者是否需要麻醉以及影像採集設備的設置等；
圖像質量控制標準，包括必要時為複查影像檢查獲取可評估圖像所規定的標準。
3.2.3操作人員資質及培訓
在圖像採集過程中，臨床研究中心的影像技師有非常重要的職責，包括識別成像錯誤或不可接受的圖像，以及必要時重複影像檢查等。多中心研究影像採集的實施差異可能會影響成像質量和評估結果。因此，在設計層面申請人應評估影像採集實施過程的潛在差異，決定是否要求實施影像檢查的人員具有相關資質或進行相關培訓。具有特殊要求的影像檢查手段，應在方案開展前對影像採集人員實施必要培訓。
影像章程應說明影像技師在圖像採集過程中的職責，包括推薦的技師資格，以及在必要時對圖像質量做出初步評估的職責。在某些情況下，重新做影像檢查對試驗非常重要，應該儘量避免在治療期因為圖像質量欠缺而導致無法評估，所以必要時可以重新檢查，患者增加少量的輻射劑量也是合理的。在某些情況下，如超聲成像中，應對技師操控成像探頭的要點進行詳細說明。根據影像檢查手段和技術的要求，章程可以描述或引用試驗方案中所描述的培訓部分，以確保圖像採集的一致性。
3.2.4影像掃描設備管理的規範化
影像源數據的質量是評估者實現準確評估的基礎，尤其是需要進行量化評估的影像終點更依賴於影像掃描設備的精準度，故如前所述可通過影像模體等工具或可行的校準手段對參與掃描的設備進行定期檢驗，以保證各臨床研究中心圖像質量的精準度及一致性。非量化或量化權重較低的影像終點應提供符合國家標準的檢測報告。
採用常規影像操作標準的臨床試驗，應在方案中詳細說明如何執行這些標準。對影像過程中可能引入或增加的圖像質量變異應考慮是否採納超出常規的操作標準，如圖像質量控制標準；另外，圖像的存儲對於試驗的實施、監察和臨床試驗數據核查也非常重要。
章程應包括對圖像採集、存儲和傳輸的定期質量監察計劃，以及利用模體對影像檢查設備進行的定期檢測，對可預期的相關質量偏離制定相應糾正計劃。這類監察的重要性和特點因影像技術的特點而異，但至少應該包括某種形式的定期的由研究中心或第三方機構對影像檢查設備做出的質量報告。
另外影像檢查設備可能出現的升級或故障，以及影像相關的藥物如造影劑在不同研究中心可能存在的差異；這類監察的重要性和特點因影像技術的特點而異，比如應用PET對藥物療效的量化評估。在實際操作中較難實施，往往研究中心沒有足夠的資源進行模體測試。因此，如果是用PET定性評估如Lugano 5分法(Cheson, Fisheret al. 2014)，評估是用患者本身縱膈血池和肝臟作對照，不一定要模體對設備校準。在影像檢查過程比較複雜或是某種創新檢查的試驗中，我們建議研究中心按照特定標準進行圖像的預採集，並提交給影像監察員進行圖像質量的確認，以評估參與研究的中心的圖像採集能力。
3.2.5影像源數據規範化的其它考慮
影像源數據規範化的其它考慮，還包括採用國際通用的醫學數字成像和通信標準，即醫學數字成像和通信(digital imaging and communications in medicine, DICOM)格式圖像。
DICOM影像數據在進行傳輸、展示及存儲等操作時也需要遵守ICH和藥物臨床試驗管理規範(good clinical practice, GCP)原則，對受試者的隱私進行充分保護，如在規定外但在懷疑疾病進展時採集的影像也應該上傳，涉及患者隱私非評價必要的信息不能上傳等。章程或附件中應詳細說明對DICOM數據的處理標準和過程。
目前研究方案對是否傳輸不良事件的影像並沒有明確的規定，應避免上傳以保障IRC的獨立性。
3.3影像評估數據的規範化
影像評估數據的規範化是在設計層面對結果質量和可信度的重要保障。在設計層面評估數據的規範化考慮範圍包括：是否選擇了正確的評估標準，評估周期設置是否合理，評估流程設計的科學性，對評估者的資質和培訓要求，以及其它的規範化設計考慮。
3.3.1評估標準
影像評估標準作為影像臨床試驗個體評估轉歸結論最重要的依據，應在章程中詳細明確的規定。影像評估標準可由個人或專家組，例如影像臨床試驗專家、臨床醫學/影像醫學專家、影像物理師等共同制定；制定者應具備與臨床試驗指徵相符的臨床資質和相關專業學科領域的經驗。
影像評估標準的確定可參考自身早期經驗，或是以往類似臨床試驗中曾使用過的以影像學為主要終點的案例，尤其應注意已觀察到的影像學方法中的問題。
影像終點療效評估標準應根據不同適應症和藥物作用機制的特點來確定，建議使用量化或半量化評估標準，並且所採用的標準應首選經充分驗證的、國際通用且被廣泛認可的評估標準(Sargent, Rubinstein et al. 2009)，如RECIST 1.1標準(Eisenhauer, Therasse et al. 2009)、Lugano標準(Cheson, Fisher et al. 2014)，和mRECIST標準(Lencioni and Llovet 2010)等。在部分適應症或藥物的臨床試驗中可能選擇其它評估標準作為探索性終點，例如免疫檢查點抑制劑選用的iRECIST標準，顱內腫瘤選用的RANO標準(Wen, Macdonald et al. 2010)，胃腸間質瘤選用的Choi標準(Choi, Charnsangavej et al. 2007)等，須在影像章程中明確試驗所採用的評估標準，避免標準適用錯誤的情況出現。評估標準可根據臨床試驗適應症和預期影像學變化特徵而確定，當臨床試驗終點指標的評估標準較複雜時，可引入相關專業學科的臨床醫師組成評審委員會的形式完成綜合評估。對常用標準中容易產生歧義或導致偏倚的方面或是試驗擬採用特殊的標準時，應當在方案和影像終點程序標準的設計中明確說明，避免出現對評估標準理解不統一，甚至適用標準錯誤的情況。隨著治療方法的改進，也許未來還會有其他類型疾病的特定評估標準出現。屆時可根據具體情況特殊制定。
如果申請人需要對常規實踐已接受的評估標準進行修訂，或是有定製化的評估標準時，須提供充分的修訂科學依據，與臨床影像專家及藥品技術審評機構溝通修訂的合理性可行性。
3.3.2評估頻率
當醫學影像相關終點作為試驗的主要終點時，檢查的時間和頻次取決於：
對目標適應症潛在變化趨勢的了解，例如晚期惡性腫瘤常依據治療周期的整倍數選擇每6/8周進行療效評價等；
影像檢查計劃的可行性，患者的依從性，使用劑量的安全性；
總體試驗設計的特徵，如系統性治療與局部治療。
在非單臂研究設計中，所有試驗組中影像評估的頻率還應考慮一致性的問題，非對稱影像評估時間點在療效評估中可能產生偏倚。對於使用時間-事件分析方法的主要終點，應當進行基線和充足頻次的影像學評價，以確保對事件時間的精確捕捉。當研究設計了不同於常規的評估頻率時，應與藥品技術審評機構溝通，提供證據支持其合理性。
3.3.3評估流程的設計考慮
為保障IRC評估結果的獨立性、穩定性和科學性，須有嚴謹的操作章程。IRC的獨立性是藥品技術審評機構的關注重點。設計者可以根據目標適應症特點、試驗設計和實際實施因素考慮章程的設計。要避免評估流程出現嚴重的科學性問題：如由一名技術員選擇好靶病灶，由三名獨立評估者根據技術員已選擇的靶病灶再進行評估，由於技術員的選擇偏倚，該章程將不能保障評估者評估結果的獨立性；如三名評估者同時在一塊大屏幕上評價目標病例，將難以避免討論並影響獨立性；如採用回顧性的IRC分析時，評估者在評估前已知道目標病例具有的影像採集次數/療效評價次數，將影響評估者對最後一次影像評估之前疾病進展的獨立判斷，或評估者在案例評估前已知道了該案例有訪視計劃外的影像採集，將增加IRC評估者判定該病例疾病進展的可能；或使用回顧性IRC在分析時，IRC已獲知研究者的評估結果，包括獲知具體病例以及研究的總體結果，這將嚴重影響IRC評價的獨立性。諸如此類問題必須在章程的設計時避免。
在保障IRC的獨立性後，應關注評估流程的設計細節，以提高IRC評價穩定性和準確性。應有準確可量化的評價標準、符合資質的評估者、訓練和質控等設計以保障IRC的評價結果穩定準確。如果影像評價採用的標準存在爭議或在實踐中存在較大自由度，則應儘可能明確其標準或細則，並加以培訓，以提高評價結果的科學性。
IRC評估數據的穩定性是保證評估結果可信的重要指標之一，包括同一個臨床試驗在評估實施初期和結束時，例如按每1/3病例或事件數分析的不同階段數據的穩定性；IRC評估者之間評估結果的穩定性，同一個評估者前後評估結果的穩定性，以及IRC的總體評估結果與研究者的總體評估結果之間差異的穩定性，包括試驗組和對照組之間差異的方向和幅度是否穩定。評估的獨立性不過度強調IRC與研究者在最終評估結果的一致性。
由於IRC沒有患者的臨床信息，單純依靠IRC評估結果確定患者是否繼續接受治療的設計是值得討論商榷的。如果採用前瞻性實時IRC評估，方案設計需要明確是否根據IRC的評估結果揭盲，以將IRC的評價結果及時地反饋給研究中心。採用回顧性的影像收集時，因所有影像數據已採集完畢，IRC無法對影像源數據進行質控，可能會降低其評估質量，應在設計層面權衡上述因素，明確影像傳輸時間及所採用的IRC評估為實時評估、階段性評估還是回顧性評估。
本指導原則的附件1提供了對影像章程設計的規範化/科學性考慮。
3.3.4評估者的資質及培訓
在制定章程時，申辦方/研究者應確定評估者的數量及評估者所需的背景資質。章程制定者應明確以下幾點：
IRC評估者的利益衝突迴避情況；
評估者能夠完成影像評估的必要的專業背景和/或技術知識範圍；
影像評估和/或評估過程設盲的重要性；
評估者疲勞對臨床試驗的潛在影響以及使用替代評估者作為解決措施。因評估者疲勞引起的圖像評估質量下降在臨床醫學中已有報導(Krupinski, Berbaum et al. 2012)；
評估者對評估任務所用時間的承諾，及評估者參與評估的可能性。
對裁定評估者資質的考量，確定其能裁定評估者間的結果差異並決定最終評估結論。
章程對評估者的培訓過程應做描述，特別要強調培訓文件編制過程、任何特定的培訓材料的使用，例如培訓手冊或培訓圖像、圖像展示的培訓以及任何圖像評估標準應用的測試過程。章程應對培訓影像資料的來源做出描述，例如從其他臨床試驗獲得。另外，章程應預先規定，在培訓後和整個試驗過程中，是否會以某種標準對評估者進行資格認證。評估者培訓手冊是一份關鍵性文書，其包含更多評估者培訓程序的細節，所以應與章程一同提交給藥品技術審評機構審查。
申辦方/研究者在制定評估者培訓過程中應考慮以下條目的重要性：
對影像評估主要目標的概述：除非影像評估過程中還涉及到臨床信息的使用，一般來說，對影像評估者的培訓只應強調和圖像相關的影像評估過程的各個方面。該過程還應減少影像評估時可能會引入的偏倚，避免閱片者從某些圖像特徵中可了解到治療分組情況，進而破壞臨床試驗設計中的盲化設置；
對圖像後處理、病變測量和其他圖像評估的主要要求進行概述，評估者可以從以下培訓中受益：計算機輔助判讀、輔助測量和其他分析工具的使用、圖像的測量和記錄的過程，尤其是當此過程涉及獨特的軟體數據鎖定和密碼保護功能時。某些情況下，輔助評估過程的順利實施需要評估者具備以下先決條件：特殊的評估標準知識，並能使用特殊的評估工具，例如實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)的預期結果(Eisenhauer, Therasse et al. 2009)。章程應詳細的描述圖像後處理、病變測量和其他圖像評估的主要要求，並當圖像質量不利於必要的病變測量或其他軟體工具的使用條件時，需對這些情況進行說明；
確認某些特定評估的定義和/或標準，包括對影像病例報告表的使用:多數臨床試驗可能受益於對評估標準的預先定義，例如識別導致圖像不可評的條件，而且這些標準可能不同於常用的臨床標準。培訓和對培訓的認證含模擬影像評估可能對記錄評估者的讀片熟練程度很重要；
對維持評估者評估能力措施的描述:一些影像評估的過程包括了在臨床試驗圖像中混合了一些測試圖像，定期對評估者的能力和一致性進行間斷性測試。若評估者不能維持評估的能力效果，他/她可能會被替換為另一個經過培訓的有資質的評估者。章程應對評估者的測試和重新培訓或更換過程加以描述。
為保障評估質量，IRC的每一名評估者均須具備項目所需的相關評估資質，並進行項目相關培訓或具有實施經驗。同時建議IRC能夠採用至少一名具備臨床專業背景的質控員進行質控，以提高評估的科學性和全面性。中心影像評估也須參照IRC的經驗，對評估者進行資質經驗要求並開展培訓。
在同一多中心試驗中，研究者評估可能存在多種情況，例如部分中心採用研究醫師評估，部分採用放射科醫師評估。申請人應在設計層面考慮研究者評估的複雜情況，對評估者資質提出具體要求，並在項目實施前實施必要的培訓。
3.4其它設計考慮
在影像源數據的規範化方面，應在受試者數據隱私保護等方面具備相應考慮。在臨床試驗影像終點程序標準的設計層面，如下的考慮內容有助於提高影像評估的實施效率並利於核查：比如在與方案設計匹配的影像學內容，簡單的可增設影像檢查實施記錄表及療效評價記錄表，或在研究者手冊中明確影像相關內容；複雜的可在病例報告表(case report form, CRF)和電子數據採集(electronic data collection, EDC)系統中增設相應影像學模塊。
影像相關檢查結果的溯源是當前GCP核查的重要內容，申請人應考慮影像相關內容的設計清晰簡要，提高臨床試驗數據核查中溯源的便利性。
四、實施
臨床試驗中影像數據的採集、存儲、記錄、評估和修訂均須參照現行ICH E6的原則實施。本章節提醒不同的實施主體關注如下關鍵要素。
4.1申請人職責
所有的IRC有關的文件，由申辦方遞交。申請人對遞交的所有臨床試驗數據負責，包括臨床試驗影像數據產生及評價過程，具有保障臨床試驗影像章程良好實施，記錄完整，結果可溯源的義務，並承擔相應責任。以下內容提醒申請人在實施過程中關注：
申辦方的監查員應按照臨床試驗方案和/或章程對臨床試驗影像的實施過程進行監查，包括是否按方案及章程要求開展了相應的影像學檢查，以及是否超窗，記錄是否完整，修改是否合規；並將所發現問題及時反饋給研究者或IRC。
申請人對所遞交的臨床試驗數據全權負責，申請人應關注以下方面：
從法規層面講，影像數據與臨床數據一樣需要注重受試者隱私，符合ICH標準，相關數據記錄務須完整，履行結果可溯源的義務，並承擔相應責任；
從執行層面講，影像檢查是否在既定窗期內進行了檢查，影像數據的採集是否符合既定的設計標準，各時間點影像檢查方式是否一致，掃描覆蓋解剖區域是否完整，圖像質量及增強掃描的時相是否符合設計要求，圖像數據在評估時是否保持無損等；
從監管層面講，評估流程及遮盲措施是否符合設計規範，數據是否準確、真實、可溯源，數據鎖定是否合理，鎖定後是否存在變更記錄，使用第三方獨立評估時是否能夠保證其評估的獨立性。
若使用EDC系統，影像評估數據應在對獨立評估者的病例報告確認後完成鎖定，任何變更都應符合GCP要求進行留痕。
4.2研究者職責
研究中心或第三方的影像科室應有專人負責臨床試驗影像相關事務。研究者應參照現行ICH E6 (GCP)指導原則，實施臨床試驗影像標準相關內容。具體包括：按照影像章程或影像掃描協議採集並儲存圖像；按照GCP原則，提供真實、完整和可溯源的評價記錄，並對修訂內容留痕；及時反饋申辦方和/或第三方合同研究機構檢查員的溝通/問詢內容；配合臨床試驗數據核查等。
4.3影像CRO職責
當IRC評價的替代終點指標為支持新藥關鍵研究的主要終點時，IRC務必保障其評估流程的獨立性。IRC實施方面的主要職能是數據的收集、質量保障及盲化獨立評估，並有義務配合申辦方和藥品技術審評機構對相關記錄進行核查。影像終點獨立評估合同研究機構(CRO)應在實施過程中需注意以下方面：
運營的質量管理體系應符合ICH E6 (GCP)相關要求，並能夠支持臨床試驗影像終點獨立評估的規範實施及保障數據質量；
涉及臨床試驗計算機管理系統和EDC的，應以臨床試驗為單位，根據試驗特定流程和需求，對軟體工具/系統進行用戶權限、流程和評估標準的充分測試、驗證、風險分析及應對措施，以確保臨床試驗平穩運行。保存相關記錄以備稽查所用。用於DICOM圖像的展示、測量和或後處理軟體建議具備國內和/或國際同等權威機構的認證證書方可用於影像終點的量化評估；
有職責要求或協助申辦方選擇符合評估資質的獨立評估者，並對其評估質量負責，包括對其進行試驗特定標準的培訓、測試及認證，以滿足影像終點獨立評估的專業性要求，必要時重複培訓-測試-認證過程，以保證評估數據的質量和一致性。獨立評估者的資質及培訓可參照《評估者的資質及培訓》章節；
嚴格執行影像評估章程和/或影像採集協議對影像終點相關標準的設計。在獨立評估者實施影像終點評估的過程中，不得對其終點結論的判斷進行幹預和/或誘導，否則涉嫌嚴重違規；
在臨床試驗運營期間及試驗結束後的5年內對原始影像數據、評估數據及輸入至輸出的全過程文件記錄有保存、管理和維護的責任；
獨立影像評估實際包含兩大職能：數據收集和獨立評估，根據臨床試驗對數據的需求，IRC在實施不同類型的評估時應注意時效性的問題，從執行獨立評估的方式與時效性的關係上可分為：
a.回顧性批量數據收集及獨立終點評估，可用在臨床試驗啟動前未對影像終點標準進行獨立評估規化設計的臨床試驗，對數據收集及評估的時效性根據申辦方提交審批材料的進度而定，較易實施，這裡不做詳細說明；
b.實時入組標準獨立評估，用於需要對患者入組標準判斷嚴謹性較高的臨床試驗，需要患者在入組前完成的影像檢查，應根據試驗方案在既定時間內完成數據的質量檢查及評估，對時效性要求較高，需要臨床研究中心的配合度較高；
c.實時數據收集及質控後批量獨立終點評估，用於多數對影像數據質量有要求但對獨立評估結論的時效性不高的臨床試驗，此方式實施的可行性較高，但應注意數據收集和質量檢查過程的時效性，因為需要考慮到可能出現的需要進行重新影像檢查的情況以避免檢查超窗，也需要研究中心的配合。
實時數據收集及質控後實時獨立終點評估，用於獨立評估作為治療決策依據的臨床試驗，對數據收集和質量檢查過程以及獨立評估結論都有時效性要求的方式，實施時比較依賴於研究中心的配合度。
在實踐中，醫學影像診斷通常在圖像採集後幾個小時至數天內完成，但臨床試驗中的獨立中心化影像評估可能需要更長的時間。
以下情況需要IRC及時地評估：
受試者入組評估，例如方案規定納入由IRC評估基線具有靶病灶的患者，對基線是否存在靶病灶的確認，需在受試者的入組前及時完成；
臨床試驗中期分析評估；
用於圖像質量控制的評估；
方案設計依據IRC評估結果考慮受試者的治療決策。
另外，在實施中期分析或階段性分析的臨床試驗中，時效性取決於申辦方中期分析的時間表。
五、影像數據的質量保障
涉及臨床試驗影像終點標準的數據包括影像源數據（DICOM影像數據）和影像終點評估結論數據兩部分。影像源數據又包括在各研究中心的受試者的原始影像數據，經過後處理的影像數據，研究者和/或獨立評估者進行影像評估時在圖像上所做的標記圖像；影像終點評估結論數據則為評估者填寫的病歷報告表。
數據管理的核心考慮包括影像數據在傳輸、接收、變更過程中的留痕，以及評估結論數據的鎖定及修改的原則，IRC評價質控不合格的考慮，基於變更而觸發核查的可能情形以及支持技術審評及核查的影像數據建議。
5.1數據鎖定及修改的考慮
在臨床試驗某一隨訪時間點進行影像終點評估時，應對評估者產生的影像評估數據，包括病例報告表中所填信息和相應的評估者在圖像上所做的任何標註，都應在完成評估後做鎖定處理。常規情況下，數據鎖定後不允許做進一步修改，除非有充足理由時，例如新增了影響本次療效評價結果的關鍵影像數據，可以按章程修訂結果，完整記錄並保障可溯源及核查。對圖像數據和評估結論數據所做的任何變更都應包含但不限於以下要素：對什麼做了變更；變更的理由；變更者和變更的時間。對數據的鎖定和任何可能的變更都應在章程中做詳細說明。
應在章程設計時明確IRC評價過程中可能存在的質控不合格的情況及處理措施，而不是在出現問題後再修改章程的原則性條款。在項目實施過程中，IRC應對所推薦的評估者的專業表現負責，實時或階段性評價評估者的專業水準及評估結論是否符合評估標準，並採取相應措施保障評估質量。
出現以下情況將導致數據無效甚至整個臨床試驗失信：
無依據修訂結果；
幹涉IRC評估獨立性的行為，如誘導或迫使獨立評估者對獨立評估結論進行修改以符合申辦方預期或與研究者結論一致的行為；
隱瞞修改結果的行為；
無可溯源數據。
不同的IRC評估者對某類影像結果可能存在一定的傾向性，例如對疾病進展病灶判定敏感，很多情況下評估結論的不同與正確與否無關，只代表不同評估者或同一評估者的不同時期對影像表象的解讀有所不同。關鍵臨床試驗IRC和研究者在總體評估結果以及部分選定病例的評估結果通常會存在一定差異，此差異可來自於不同的評估者之間的測量誤差，包括基線選擇了不同的靶病灶，或不同評估者對同一病灶的測量差異等，和評價錯誤，包括採用了錯誤的評價標準，或明顯的錯判、漏判等。章程應明確規定被允許的總體差異的範圍，通過優化流程、加強質控等措施儘可能避免評價錯誤的發生。在IRC的總體質控合格、結果可溯源的情況下，不能因上述原因否認原IRC評估結論。
目前僅在達到如下條件時，才考慮能否全部重評：
在試驗數據鎖庫前，申辦方稽查發現獨立評估者在評估過程中嚴重不遵守IRC規則或標準；
申辦方與IRC雙方確認總體的評估結果已失信。
此時申辦方應及時地與藥品技術審評機構溝通，考慮能否重評。
提醒注意的是，考慮重評引入的不確定風險，包括重評對盲態的破壞和對IRC的幹擾，重評存在將試驗藥物的療效評價過高的系統性風險，重評結果可能被視為敏感性分析，尤其為擬支持註冊的關鍵單臂試驗。
5.2審評數據清單
除非申辦方/研究者特別說明影像終點標準章程是包含在臨床方案中，否則我們默認影像章程是一個獨立的、重要的評估結果文件，建議作為附件，附在研究方案之後，與關鍵研究方案一併提交討論。在NDA申請時，將影像章程實施的具體結果與其他資料一併提交審查。提交章程和操作記錄供監管結構審查有助於對試驗數據完整性/綜合性的確認，影像章程的有效執行對研究核查和數據質量評估都很重要。
監管結構對章程的格式沒有特定的要求。在制定章程時，申辦方/研究者應該根據試驗的影像學檢查目的、影像檢查方法在各研究中心的具體實施細節來制定標準。並且，申辦方/研究者也應明確影像學檢查的關鍵要求，包括影像設備和圖像質量，以及圖像採集、顯示、評估、存儲和數據傳輸的過程。當前註冊遞交建議清單詳見附件2。
六、總結
本技術指導原則旨在闡述藥品技術審評機構當前對臨床試驗影像終點程序標準的評價考慮，期望通過對臨床試驗影像的採集和評價的規範化，以提高新藥/治療手段影像相關終點的評價質量、確保療效可信。本技術指導原則尚不能涵蓋臨床試驗影像採集和評價等過程的全部內容，鼓勵研發從業者與藥品技術審評機構及時溝通，持續完善本指導原則。
參考文獻
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附件
附件1影像章程的規範化和科學性建議
獨立評審章程內容架構
專業術語和縮寫表
1.執行摘要/前言
2.研究概述
如：方案編號/方案名稱；適應症；研究目的；研究設計；入排標準；試驗終點/影像終點，等
3.職責
說明在項目中的職責
4.圖像採集、提交和處理
4.1.中心資質認證
如：設備信息、技師等人員的基本資質
4.2.圖像採集標準
4.3.圖像提交說明
4.4.圖像數據處理原則
如：技術處理、質量檢查、對方案/IAP偏離圖像的特別說明、不符合評估條件的受試者，等
4.5.質量監查和質量偏離糾正計劃
5.臨床數據收集、提交和處理（如涉及）
數據清單、數據提交、數據處理-質量檢查，等
6.（腫瘤）終點療效評估標準
7.盲態獨立中心評估流程
7.1.評估流程圖
7.2.訪視點評估說明
如：評估者的職責、設盲、提供的圖像和/或臨床數據、測量和評估、數據鎖定，等
7.3.仲裁評估
如：評估者的職責、設盲、提供的圖像和/或臨床數據、測量和評估、數據鎖定，等
7.4.臨床評估（如涉及）
如：評估者的職責、設盲、提供的圖像和/或臨床數據、測量和評估、數據鎖定，等
8.獨立評審員的質量控制
如：獨立評審員的資質和篩選；預防偏倚措施；利益衝突說明；獨立評審員的培訓；獨立評審員更換的流程；評估穩定性分析，包括並不限於評估者組間和組內一致性分析。
9.數據傳輸和保存
10.評估質量保證措施
11.參考文獻
附件2上市申請影像相關資料清單
上市申請提交文件列表建議
附件2
《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準技術指導原則（徵求意見稿）》起草說明
為鼓勵抗腫瘤新藥研發，進一步規範臨床試驗影像學終點評估，提供可參考的技術標準，藥品審評中心組織起草了《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準技術指導原則（徵求意見稿）》，並徵求部分專家意見後，形成初稿。現將有關情況說明如下：
一、背景和目的
越來越多的支持新藥上市的關鍵研究選用影像學替代終點作為主要研究終點。為保障療效評估的客觀性和獨立性，通常會設置第三方獨立影像評估。但影像檢查及評估過程的差異可導致相關測量誤差增加、臨床試驗終點評估變異增大，最終影響臨床試驗結果，因此臨床試驗影像程序的標準化變得十分重要。然而在該領域，國內尚無相關技術要求或行業標準可循。
本技術指導原則闡述的藥品技術審評機構當前對臨床試驗影像終點程序標準的評價考慮，不能涵蓋在新藥研發中遇到的所有情況。本指導原則旨在提升臨床試驗影像的標準化和規範化，提高療效評價質量、確保療效可信，為藥物研發從業者在臨床試驗影像相關內容的設計、實施及申報提供參考。
二、起草過程
本指導原則由化藥臨床一部牽頭，統計與臨床藥理學部部參與撰寫。本項工作自2019年10月啟動，2020年2月形成初稿，經藥審中心內部各相關專業徵求意見、技術委員會審核，並徵求部分專家意見後，形成徵求意見稿。
三、主要內容與說明
本指導原則將以臨床試驗影像標準相關的設計、實施和數據管理三方面的考慮為邏輯，闡述臨床試驗影像終點程序標準化的審評考慮，並附相關影像章程的規範化和科學性考慮，以及上市申請時影像相關資料清單建議，為醫藥研發企業、影像合同研究機構、研究者及各臨床試驗參與者提供臨床試驗影像程序相關標準的建議。
附件3
《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標準技術指導原則（徵求意見稿）》
徵求意見反饋表