原創 陳徐佳 醫學界消化肝病頻道 來
患者無誘因咳嗽數月，多種抗生素治療後出現血性腹瀉？一起來看看這是怎麼一回事。
病例摘要
■ 主訴及現病史
患者女性，22歲，咳嗽數月就診。患者數月來無誘因出現咳嗽，接受了多種經驗性抗生素治療，病情有短暫的好轉，隨後出現血性腹瀉、瀰漫性腹痛，體重減輕了5公斤。
■ 既往史
患者既往無吸菸史及家族病史。
■ 輔助檢查
結腸鏡檢查發現非潰瘍性、連續瀰漫性全結腸炎。活檢標本顯示隱窩結構扭曲，隱窩分支，隱窩底部瀰漫性淋巴細胞和中性粒細胞浸潤，漿細胞主要分布在隱窩基底部、黏膜肌層和中性粒細胞之間，引起隱窩炎。核周抗中性粒細胞胞質抗體（pANCAs）陽性，滴度為1/320，抗釀酒酵母抗體（ASCAs）陰性。糞便標本排除了細菌、真菌、病毒、艱難梭菌等常見病原體。
■ 初步診斷
潰瘍性結腸炎（UC），蒙特婁分型E3。
■ 後續治療
使用糖皮質激素和硫唑嘌呤維持治療後患者腹痛、腹瀉好轉進入緩解期，但患者藥物治療依從性差，期間失訪，在停用硫唑嘌呤4個月後，呼吸道和消化道症狀惡化，左腿皮膚出現潰瘍再次入院，CRP 10mg/L，糞便鈣衛蛋白2221µg/g，餘血液檢測無異常。
糞便標本查細菌、真菌、艱難梭菌等常見病原體均為陰性。內鏡下病變與先前相似，結腸活檢未發現巨細胞病毒感染。皮膚活檢與壞疽性膿皮病相符。
支氣管鏡下可見黏膜瀰漫炎性表現，覆膿性分泌物，活檢示淋巴細胞和漿細胞緻密浸潤，支氣管灌洗微生物學檢測陰性。
肺功能顯示嚴重的阻塞性通氣障礙，一秒用力呼氣量（FEV1）佔預測的32%，與肺擴張相關。胸部x線和HRCT如下圖所示：
圖A
圖B
圖C
支氣管增厚、瀰漫性小葉中心結節（圖A）、馬賽克衰減及支氣管擴張考慮慢性細支氣管炎，病變閉塞，與細支氣管炎一致（圖B、C）。
肺功能提示阻塞性通氣障礙，空氣滯留進一步強化了診斷，予阿奇黴素和吸入大劑量糖皮質激素，效果不佳，後使用6-巰基嘌呤和阿達木單抗聯合治療6月餘，患者呼吸道症狀惡化，消化道症狀處於持續緩解狀態。
最後一次隨訪，6分鐘步行測試，FEV1僅21%，反映了細支氣管炎向瘢痕化和纖維化狹窄進展，目前正在進行肺移植。該病例[1]為慢性細支氣管炎合併潰瘍性結腸炎，其呼吸症狀先於消化症狀，近期發表於《Gastroenterology》。
炎症性腸病與肺損傷
早在1976年，Kraft等[2]報導了6例病程在3-13年的UC患者出現肺支氣管病損，其中4例表現慢性支氣管炎、支氣管擴張，5例阻塞性肺功能下降，2例行全結直腸切除術後出現肺部損害，Kraft首次提出了炎症性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）可累及肺臟的觀點。
1982年國外首次報導了潰瘍性結腸炎接受磺胺嘧啶治療導致纖維性肺泡炎、閉塞性細支氣管炎病例。66歲的男性確診為潰瘍性結腸炎，給予磺胺嘧啶，每天8克，並使用氫化可的松灌腸，治療前胸片是正常的。
隨著症狀的改善，磺胺嘧啶減少到2g/天，患者在治療6月後首次發現呼吸短促，4月後，開始出現發燒和乾咳的症狀，複查胸片提示廣泛的上肺區病變。肺功能檢查顯示進行性限制性和阻塞性疾病。肺活檢顯示閉塞性細支氣管炎和慢性間質性肺炎或纖維性肺泡炎伴輕度嗜酸性粒細胞浸潤，患者接受類固醇治療後好轉[3]。
UC肺部表現的發生機制尚不清楚，據病例報導常可引起閉塞性細支氣管炎、纖維化肺泡炎、非特異性間質性肺炎或嗜酸性粒細胞性肺炎、Wegener肉芽腫、Churg-Strauss症候群、肺血管炎、a1一抗胰蛋白酶缺乏症、靜脈血栓栓塞症[4]等，詳見表1[5]。
表1：
國內外文獻回顧
國外文獻回顧
2007年Black等[6]總結了55種英文期刊中關於IBD肺損傷的155例病例報導，包括：
（1）氣道受累疾病。
大氣道是IBD最易受累的部位，據文獻報導IBD肺損傷累及大氣道的發生率達39%，主要是支氣管擴張型約佔66 %，且非吸菸者佔81%，女性多見，多與UC相關[7]，其次是急、慢性支氣管炎、化膿性大氣道疾病。
臨床表現上看，IBD很少累及小氣道，IBD相關小氣道疾病的描述主要來源於少數肺活檢的病理分析，缺乏大綜臨床資料。小氣道損傷往往發生在腸道症狀出現之前(佔29%)，平均發病年齡29歲，男女比例相同，三分之一的患者呼吸道症狀早於IBD。
病理上最常表現為細支氣管炎，其中肉芽腫性細支氣管炎佔58.8%，其他較少見的有中性粒細胞、淋巴細胞或漿細胞浸潤性細支氣管炎、同心圓小氣道纖維化、瀰漫性泛細支氣管炎等多種病理改變[8]。
（2）IBD患者可能與氣道高反應相關，更易患哮喘。
Ceyhan等[9]觀察30例IBD患者（UC 19例，CD 11例），並與16例無胃腸疾病者進行對照研究，詢問肺部及過敏症狀，檢測肺功能，支氣管反應試驗，皮膚過敏試驗，外周血嗜酸細胞計數及IgE水平，結果顯示IBD組在過敏症狀、呼吸系統症狀、肺功能異常及皮膚過敏試驗陽性方面明顯高於對照組。
國內文獻回顧
2012年周波等大鼠實驗研究認為克羅恩病（CD）相關肺損傷，主要是間質性肺炎等限制性通氣障礙疾病。少數亦有肺氣腫、支氣管擴張等病變兼雜出現，目前國內缺乏IBD相關肺損傷的病例研究及病理數據。
IBD肺損傷發生機制
目前IBD導致肺部疾病的確切機制尚不清楚[10]，國外多項研究認為IBD與肺功能異常有關。Songiir等[11]發現在36例IBD患者中有21例出現肺功能異常，一氧化碳彌散力（DLCO）顯著降低，功能殘氣量/肺總量（RV/TLC）顯著升高。
Karadag等[12]對15例臨床無呼吸系統症狀的UC患者進行胸部CT掃描，發現25%的患者異常，3例患者出現間質性肺疾病的毛玻璃樣改變。
因此，學者進一步探索了IBD患者肺損傷的影響因素。Douglas等[13]對44例IBD(CD22例，UC22例)患者肺功能進行評價，結果顯示14例（32%）有異常改變，其中7例（16%）為彌散障礙，其肺功能異常與吸菸、疾病活動度、藥物治療和免疫學參數無關。
Dierkes-Globisch等[14]調查了44例IBD患者的肺功能和胸部X線，並與44名性別、年齡、吸菸狀況相類似的正常人作為對照，結果顯示21%UC患者和20%CD患者有阻塞和/或限制性通氣障礙，與對照組相比有顯著差異，肺功能異常與活動度、吸菸、腸道疾病持續時間、藥物治療和免疫學參數無關。
Godet等[15]觀察55例UC患者，發現30例（55%）出現肺功能異常，這種異常與吸菸狀況、呼吸系統疾病家族/遺傳史、職業情況、藥物治療無關。因此，IBD相關肺損傷發生機制、影響因素尚不清楚，可能與遺傳因素相關，未來需要更多的臨床研究提供依據。
IBD相關肺損傷的治療
IBD患者治療期間出現肺部不良反應，首先要排除常見感染性肺疾病，如細菌、真菌、病毒性肺炎、肺結核等，建議40-50 mg/天強的松或30 mg甲基強的松作為其肺部疾病的一線治療，建議支氣管鏡和胸腔鏡等監測患者對治療的反應，然而患者可能因為前期治療免疫抑制、激素耐藥等，不能獲得免疫應答。在IBD的背景下，尤其是既往無肺部疾病史，近期出現肺部症狀者，需考慮IBD相關的肺部病變，以便及早幹預，減少腸外併發症的發生。
參考文獻：
[1] Hammoudi N, Bondeelle L, Gornet J-M, An unusual case of chronic cough
revealing ulcerative colitis, Gastroenterology (2020), doi:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.12.036.
[2] Kraft SC, Earle RH, Roesler M, Esterly JR. Unex-plained bronchopulmonary disease with inflam-matory bowel disease. Arch Intern Med 1976; 136:454-459
[3] Tim Williams; Les Eidus, Peter Thomas, Fibrosing Alveolitis, Bronchiolitis Obliterans, and Sulfasalazine Therapy.CHEST, 81: 6, JUNE, 1982，766-768.
[4] 楊雪，工新月，朱立.炎症性腸病的肺部損害及機制探討。中國中西醫結合消化雜誌，2011,19:133-136。
[5] Benjamin Basseria, P e d r a m E n a y a t ia,Alberto Marchevsky。Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease: Case presentations and review。Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 390–397.doi:10.1016/j.crohns.2010.03.008.
[6] Black H, Mendoza M, Murin S. Thoracic manifesta- dons of inflammatory bowel disease. Chest 2007; 131: 524-532.
[7] Annese V, Vavricka SR, Allez M, Barreiro-de Acota M, Boberg KM, et al. The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohn’s Colitis. 2016;10(3):239–254.
[8] 周波，王新月，朱立。大鼠克羅恩病肺損傷的病理學和肺功能變化。世界華人消化雜誌2012;20(10): 824-830。
[9] Ceyhan BB, Karakurt S, Cevik H, Sungur M. Bron-chial hyperreactivity and allergic status in inflam-matory bowel disease. Respiration 2003; 70: 60-66
[10] Sen S, Peltz C, Jordan K, Boes TJ. Infliximab-induced nonspecific interstitial pneumonia. Am J Med Sci 2012; 344: 75-78 [PMID:22688498 DOI: 10.1097/MAJ.0b013e31824c07e8]
[11] Songiir N, Songiir Y, Tiiziin M. Pulmonary function tests and high-resolution CT in the detection of pulmo-nary involvement in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroentero12003; 37: 292-298.
[12] Karadag F, Ozhan MH, Giinel O. Is it possible to detect ulcerative colitis-related respiratory syndrome early? Respirology,2001; 6: 341-346.
[13] Douglas JG, McDonald CF, Leslie MJ. Respiratory impair-ment in inflammatory bowel disease: does it vary with disease activity? Respir Med 1989; 83: 389-394.
[14] Dierkes-Globisch A, Mohr H. Pulmonary function abnormalities in respiratory asymptomatic patients with inflammatory bowel disease. Eur Jlntern Med 2002;13: 385.
[15] Godet PG, Cowie R, Woodman RC, Sutherland LR. Pulmonary function abnormalities in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92:1154-1156.
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本文作者：陳徐佳
本文審核：楊衛生 景德鎮市第二人民醫院副主任醫師
責任編輯：Mary
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