文|菠蘿
最近幾年是抗癌新藥上市的井噴期。僅僅從2014年到現在,美國FDA就已經批准了近70個抗癌新藥上市!大家最近都很關注免疫療法,但其實靶向藥的進展也是很快的。
今天美國傳來消息,高選擇性RET抑制劑Selpercatinib(也叫LOXO-292)獲批上市!借著這個機會,菠蘿想給大家簡單介紹一些最新的靶向藥物,它們有的最近兩年剛上市,有的臨床試驗結果很好,很快會上市。由於它們的出現,很多患者將第一次有了精準治療機會。
今天先介紹5個:
RET抑制劑
c-MET抑制劑
泛FGFR抑制劑
HER2抗體偶聯藥物
Trop2抗體偶聯藥物
RET抑制劑
代表藥物:Selpercatinib (LOXO-292) ,Pralsetinib(BLU-667)等
主要針對類型:RET基因突變的非小細胞肺癌和甲狀腺癌。
RET基因的致癌突變有兩大類,一類是融合突變,一類是點突變。融合突變主要存在於部分非小細胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中,而點突變主要存在於甲狀腺髓樣癌。
RET突變和癌症發生的關係早已清楚,但開發RET高特異性的靶向藥技術難度很大,很多公司都沒有成功。長期以來,市面上都缺乏特異性的RET靶向藥。攜帶RET突變的患者還是主要靠化療或者多靶點的靶向藥,不僅療效欠佳,而且副作用較大。
最近兩年,高選擇性的RET抑制劑終於被開發出來,包括Selpercatinib和Pralsetinib。在臨床研究中,這些藥物對攜帶RET融合突變或者點突變的腫瘤效果都很不錯,患者腫瘤顯著縮小的比例超過50%,對於某些亞型的研究中甚至超過了80%!
相信隨著它們的上市,RET基因檢測將很快成為非小細胞肺癌(尤其是腺癌亞型)和甲狀腺癌(尤其是髓樣癌和乳頭狀癌亞型)患者的標準操作。
c-MET抑制劑
代表藥物:Tepotinib,Capmatinib, Savolitinib(沃利替尼)
主要針對類型:c-MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌。胃癌和結直腸癌等患者研究正在進行中。
c-MET是個對很多細胞生長都很重要的基因,在多個腫瘤中表達量都很高。有多家公司開發出了高選擇性的c-MET靶向藥,但它們剛開始在臨床中卻表現不佳:如果不篩選患者,藥物在臨床研究中的有效率很低。
直到近幾年,隨著基因檢測普及,科學家終於發現有一群特殊的患者對這類藥物特別敏感,那就是攜帶c-MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌患者!這些人只佔肺癌總數的2%左右,難怪以前不篩選病人的研究基本都失敗了。
在精準醫療的指導下,多個c-MET靶向藥的臨床研究終於獲得成功。攜帶特定c-MET突變的肺癌患者用藥後,多數腫瘤都會顯著縮小,90%左右患者腫瘤都能得到控制。2020年3月, Tepotinib在日本上市,成為全球首個針對特定c-MET突變患者的高特異性靶向藥。就在上個禮拜,Capmatinib也在美國上市。而中國原創的沃利替尼,則有望成為第一個在中國大陸上市的c-MET靶向藥。
c-MET抑制劑,加上前面介紹的RET抑制劑,非小細胞肺癌患者又多了兩種使用人群清晰,效果顯著的靶向新藥。以後, RET融合突變和c-MET外顯子14跳躍突變也將成為非小細胞肺癌患者的標準基因檢測。
最後值得一提的是,一小部分消化道腫瘤,包括胃癌和結直腸癌患者中也有同樣的c-MET基因14號外顯子突變,針對他們的臨床試驗正在進行中。
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泛FGFR抑制劑
代表藥物:Erdafitinib,Pemigatinib等
主要針對類型:FGFR2或者FGFR3突變的腫瘤,包括膀胱癌和膽管癌。
FGFR基因家族包括了4個成員:FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,它們都和癌症有密切關係。不同癌症類型中,會發現不同的FGFR基因突變,其中有不少都是重要的驅動突變。因此,針對FGFR的靶向藥一直很熱門。開發最多的FGFR的靶向藥有兩大類,一類是「泛FGFR抑制劑」,能抑制多個FGFR家族蛋白,而另一類是「FGFR4抑制劑」,能選擇性抑制FGFR4。
經過很多年努力,泛FGFR抑制劑率先衝線了。2019年,Erdafitinib獲批上市用於治療攜帶特定FGFR2或FGFR3突變的晚期膀胱癌,成為第一個上市的FGFR靶向藥。據估計20%左右復發膀胱癌患者都攜帶FGFR2或FGFR3的基因突變。臨床研究中,32%的這類患者使用Erdafitinib後腫瘤顯著縮小,其中還包括使用過PD-1免疫療法但失敗的患者。從免疫藥物到多個靶向藥,膀胱癌患者最近的選擇越來越多。
最近,另一個泛FGFR靶向藥Pemigatinib也獲批上市,用於治療攜帶FGFR2基因融合突變的晚期膽管癌。Pemigatinib成為了歷史上第一個針對晚期膽管癌的高選擇性靶向藥物!晚期膽管癌一直是最難治的腫瘤之一,但最近的基因檢測發現有部分患者攜帶明確的致癌突變,有使用靶向藥或免疫藥的機會,其中就包括10%左右攜帶FGFR2融合突變的患者。在臨床研究中, 36%攜帶FGFR2突變的晚期膽管癌患者使用Pemigatinib後腫瘤都顯著縮小。
隨著這些靶向新藥的上市,復發的膀胱癌和膽管癌患者做基因檢測將成為常態。
HER2抗體偶聯藥物
代表藥物:Trastuzumab Emtansine(T-DM1),Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,DS-8201)等
主要針對類型:HER2陽性的乳腺癌,HER2突變的非小細胞肺癌。早期研究中,DS-8201對HER2陽性的非小細胞肺癌,胃癌,膽管癌,子宮內膜癌,唾液腺癌,結直腸癌也展現了初步療效。
乳腺癌中有約20%的患者屬於HER2陽性亞型,因為她們的腫瘤細胞的HER2蛋白表達量很高。對這些患者的治療,HER2靶向藥是關鍵組成部分,比如曲妥珠單抗,帕妥珠單抗,吡咯替尼等。
HER2抗體偶聯藥物(ADC),是另一類HER2靶向藥。其中T-DM1是第一個獲批的此類藥物,它今年在中國剛剛上市,用於HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療,能顯著降低復發風險。除此之外,它在晚期HER2陽性乳腺癌或者HER2突變的非小細胞肺癌中也展現了效果。
但科研的腳步並沒有停止,科學家一直在對HER2抗體偶聯藥物進行改造,產生了DS-8201等新一代產品。DS-8201是近兩年臨床研究中出現的最大驚喜之一,因為它在對其它HER2靶向藥已經耐藥的患者中也能起效。正因為如此,2019年底它在美國被加速獲批上市。
除了乳腺癌,DS-8201最新的一些早期研究帶給了大家更大的想像空間。比如它對HER2陽性,但以往對HER2靶向藥不太敏感的腫瘤,包括非小細胞肺癌,胃癌,膽管癌,子宮內膜癌,唾液腺癌,結直腸癌等也有一定效果。甚至一些HER2蛋白表達量不那麼高,以往使用HER2靶向藥效果不好的患者身上,它也可能起效。
如果後續更大規模的試驗證實這些結果,將顯著擴展能從HER2靶向藥中獲益的患者人群,而HER2蛋白的檢測也將成為多個腫瘤類型,包括胃癌和肺癌的標準操作。
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Trop2抗體偶聯藥物
代表藥物:Sacituzumab Govitecan-hziy(IMMU-132)等
主要針對類型:三陰性乳腺癌
乳腺癌中15%左右屬於三陰性乳腺癌。這類乳腺癌在年輕患者中較多,也是晚期乳腺癌中目前整體治療效果最差的一類。但近年來,有些新藥在特定的三陰性患者中開始產生療效,其中就包括 Trop2抗體偶聯藥物。由於85%以上的三陰性乳腺癌細胞表面都表達Trop2蛋白,因此針對它的抗體偶聯藥物,能特異性地把化療藥物帶到癌細胞附近,從而達到靶向殺死癌細胞的效果。IMMU-132就是其中一個代表。臨床研究中,33%的耐藥復發三陰性乳腺癌患者使用IMMU-132後腫瘤顯著縮小,70%患者腫瘤得到控制。依靠這個數據,IMMU-132今年剛剛在美國獲批,成為第一個上市的Trop2抗體偶聯藥物。
現在已經很清楚,三陰性乳腺癌也需要精準醫療,因為它其實是個混合體,能根據特定基因突變或蛋白表達來進一步細分,然後可能選擇不同的藥物。除了Trop2抗體偶聯藥物之外,還有別的新藥也給三陰乳腺癌患者帶來了新的希望,包括免疫藥物(針對PD-L1陽性患者),PARP抑制劑(針對BRCA1/2突變患者)等。
隨著新藥的快速上市,腫瘤治療方案日新月異。咱們都得不斷學習,不然可能錯過對患者可能更好的選擇,一起加油!
致敬生命!
【下期預告】我會介紹另外5類靶向新藥,分別是MEK抑制劑,PDGFRA抑制劑,NTRK抑制劑,PI3K抑制劑和Nectin-4抗體偶聯藥物。
由於篇幅限制,每類新藥只能點到為止,如果你對某一個特別感興趣,歡迎留言。大家關心比較多的,我會找機會展開聊聊。
參考文獻:
1.Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1869-1876.
2.Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.
3.A phase trial of selpercatinib loxo-292 in patients with RET fusion-positive lung cancers. WCLC 2019
4.HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020 May;10(5):674-687.
5.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. Clin Oncol. 2020 Feb 14
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.
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8.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:741-51.
9.Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2019; 381:338-348
10.Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.
11.Preliminary efficacy and safety results of savolitinib treating patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14skipping mutations. AACR 2019
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