12月16日，安進（Amgen）公司宣布，已向美國FDA提交其在研KRAS G12C抑制劑sotorasib的新藥申請（NDA），用於治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者此前至少接受過一種全身治療。FDA將「如約」在實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目下對NDA進行審評。
在一周前的12月10日，安進曾宣布，FDA已授予靶向抗癌藥sotorasib（AMG 510）突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR）。該藥是一種KRASG 12C抑制劑，用於治療經FDA批准的檢測方法證實存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
「不可成藥」靶標KRAS
KRAS是被發現的首批癌基因中的一種，屬於RAS基因家族，編碼的是一種小型GTPase膜結合蛋白，在細胞生長調節的信號轉導中起主要作用。KRAS基因對人類癌症影響最大，在激活狀態下，KRAS將來自細胞表面受體的上遊信號傳遞給下遊途徑，以控制正常的細胞功能和增殖。
圖1.KRAS相關信號通路（文獻1）
KRAS基因突變存在於大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。然而遺憾的是，由於KRAS是一種無特徵、近乎球形的結構，無明顯的結合位點，很難合成一種能靶向結合併抑制期活性的化合物，長期以來幾乎無法攻克。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發領域「不可成藥」靶標的代名詞。
在NSCLC中，KRAS是最常見的突變性致癌基因之一， 也是「魔咒」般的存在，自被發現半個多世紀以來，相關的小分子靶向藥、抗體藥、疫苗的研發紛紛折戟。KRAS突變會導致KRAS蛋白持續保持與GTP結合的活化狀態，啟動下遊信號傳導並導致不可控的細胞生長與增殖。其中KRAS G12C驅動的NSCLC患者的二線治療存在高度未滿足需求和較差預後，目前，尚無KRAS G12C靶向治療藥物獲批，KRAS突變患者一直無藥可用。
KRAS G12C抑制劑Sotorasib潛力無限
Sotorasib是首個進入臨床開發的KRAS G12C抑制劑，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白，通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。有望成為首個獲批用於治療攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者的靶向治療藥物。
圖2.sotorasib化學結構式（圖片來源：selleck.cn）
Sotorasib由Amgen開發，目前正在進行廣泛的臨床項目研究，在全球4大洲探索10種組合療法的效果。其中一項全球3期隨機、陽性對照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突變NSCLC患者中，將sotorasib與多西紫杉醇化療進行對比。此外，sotorasib臨床項目還建立了最深入的臨床數據集，對13種腫瘤類型的600多例患者進行了研究。
此前，FDA授予sotorasib BTD和RTOR，是基於II期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者隊列的陽性結果，這些患者先前接受化療和/或免疫療法後病情進展。今年9月臨床試驗數據發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，結果顯示在NSCLC患者中，sotorasib達到32.2%的客觀緩解率（ORR）和88.1%的疾病控制率（DCR），中位無進展生存期為6.3個月。這表明sotorasib治療提供了持久的抗腫瘤活性和積極的獲益風險特徵。
圖3.源參考文獻3
本次向FDA申請得到了治療局部晚期或轉移性NSCLC患者的積極2期臨床試驗結果的支持。註冊的患者儘管接受過化療和/或免疫治療的治療，但癌症仍發生進展。在該研究中，sotorasib治療提供了持久的抗癌活性，且獲益大於風險。據悉，最終結果將於2021年1月在國際肺癌研究協會（IASLC）2020世界肺癌大會（WCLC）上公布。
NSCLC常用靶向藥國內上市及醫保情況
肺癌的靶向治療研究進展較快，目前，已經被納入臨床指南的標準檢測靶點有EGFR、ALK、ROS1和NTRK，這些靶點已有不少獲批藥物。
圖4.源於：http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=11901
結語
在全球範圍內，肺癌的發病率與死亡率已成為惡性腫瘤首位，其中NSCLC約佔肺癌80%~85%。驅動基因突變是NSCLC的最主要致病機制之一，Sotorasib雖然只針對KRAS突變的特定類型G12C有效，但是，歷經半個世紀的研究，終於打破KRAS突變不能成藥的「魔咒」，為KRAS突變患者帶來用藥希望。
此外，國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網公布，KRAS G12C抑制劑Sotorasib 510臨床申請獲藥審中心承辦，意味著Sotorasib已經來到中國，為患者帶來新的治療選擇。
文章轉自：佰傲谷BioValley
參考文獻：
1. Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations. 2020 Oct 26; JCO2000744. doi: 10.1200/JCO.20.00744.
2. Amgen Submits Sotorasib New Drug Application To U.S. FDA For Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation. Retrieved 2020-12-16, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-us-fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation-301194511.html
3. Amgen s sotorasib nabs accelerated review for lung cancer
4. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors