【編者按】當仿製藥、生物類似藥的進攻之勢日漸清晰，當市場環境、政策環境對於價格越發的趨於敏感，專利懸崖往往還沒有真正到來便已經給企業帶來緊迫危機。2020年，態勢將如何？
本文發自E藥經理人，作者為老默；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
專利懸崖，這個每年製藥企業都會面臨著的問題，再一次被清楚地擺在檯面上，而今年的數字仍然顯得殘酷。近日，FiercePharma發布報告《The top 10 drugs losing U.S. exclusivity in 2020》，對2020年即將在美國失去排他性的十大藥物進行了梳理。
從涉及的企業來看，這10大藥物所覆蓋的，即包括像諾華、輝瑞、禮來、強生、默沙東這樣的傳統製藥巨頭，也包括吉利德這樣的明星生物醫藥新貴，當然還有類似BioMarin 這樣的以罕見病藥物為主要特色的明星公司以及仿製藥巨頭TEVA。
從覆蓋的疾病領域來看，既有苯丙酮尿症這類相對來說少發的疾病，也包括HIV、腫瘤、精神分裂症等越來越多企業開始進行布局的熱門領域。
而從銷售金額來看，這10個品種2019年在全美的銷量已經逼近了80億美元，其中兩個產品都屬於重磅炸彈級產品，像吉利德的Truvada，其2019年僅在美國的銷售額便高達26.4億美元，而諾華的Afinitor依維莫司在去年11月順利獲批新適應症，被FDA批准第一個用於治療一種叫做腎血管平滑肌脂肪瘤和結節性硬化症（TSC）的罕見但不需要立即手術的成人腎臟腫瘤患者，其2019年全年在美的銷售額也達到了10億美元。
01 Truvada
公司: 吉利德
疾病領域: HIV2019
美國銷售額: 26.4億美元
仿製藥預計上市時間: 2020年9月30日
不管是在中國還是美國，吉利德都已經是一家當之無愧的明星公司。尤其是隨著新冠肺炎疫情期間關於被寄希望於有治癒作用的瑞德西韋相關臨床試驗的開展，行業以及公眾對於這家公司都給予了不少的期待。
而對于吉利德來說，抗愛滋病藥物Truvada至少在過去幾年的時間裡還是面臨著關於專利、藥價、仿製藥的激烈討論。作為替諾福韋和恩曲他濱的固定組合，Truvada最早在2004年首先獲批治療HIV感染，2012年被擴大用途至預防性傳播導致的成人獲得HIV-1感染，從而名聲大噪。
此前曾有美國議員譴責吉利德愛滋病藥物Truvada專利過期，但藥價不降反升，而吉利德相應的也給出很積極的反應，宣布稱將美國疾病控制和預防中心（疾病預防控制中心（CDC））捐贈240萬劑 Truvada 用於 PrEP 的愛滋病毒治療，為未投保的美國人提供治療，並一直持續到2030年，而這筆捐贈也將成為製藥領域美國最大規模的捐贈之一。
國家藥品監督管理局的數據顯示，Truvada目前已經在國內上市，商品名為舒發泰。事實上，吉利德當前在華已經上市了至少4個愛滋病創新藥，包括捷扶康（艾考恩丙替片）、達可揮（恩曲他濱丙酚替諾福韋片）、舒發泰（恩曲他濱替諾福韋片），以及2019年剛剛上市的必妥維（比克恩丙諾片），覆蓋了從暴露後預防（PEP）到單一片劑（STR）治療的綜合方案。
但2020年開年吉利德的Truvada卻迎來了不好的消息。據FiercePharma報導，吉利德正與美國政府就Truvada用於預防性用途的專利陷入公眾糾紛，美國專利商標局（PTO）拒絕了吉利德試圖對美國衛生和公共服務部（HHS）所持有的兩項專利「愛滋病毒暴露前預防（PrEP）和暴露後預防（PEP）」進行審查。
這兩項專利涉及吉利德HIV藥物Truvada用於愛滋病毒的預防性使用用途。簡而言之，吉利德Truvada預防性用藥專利挑戰失敗。
FiercePharma的數據顯示，2019年Truvada在美國的收入達26.4億美元。而根據吉利德最近向美國證券交易委員會（SEC）提交的10-K檔案，其已經與仿製藥巨頭TEVA達成意向協議，允許在2020年9月前推出該藥的仿製藥。
02 依維莫司
公司：諾華
疾病領域：多種腫瘤
2019美國銷售額:10億美元
仿製藥上市時間: 2019年12月10日
據2019年諾華披露的年度報告，其產品管線中地位頗為重要的依維莫司2019年在美國的銷售額已經達到了10億美元，正式成為重磅炸彈級別藥物。在中國市場，諾華的依維莫司同樣已經在市場中存在很長時間，2019年新版國家醫保目錄調整中，依維莫司也作為談判藥品成功續約被納入新版醫保目錄乙類範圍，並且新增加了報銷的適應症。
然而這一藥物當前也正面臨著來自仿製產品的關鍵競爭。2019年12月10日，Endo旗下的Par Pharmaceutical已獲得批准並推出了2.5毫克、5毫克和7毫克仿製藥Afinitor（依維莫司），Endo援引IQVIA的數據表示，這些規格的產品在過去一年裡的市場銷售大概有4.12億美元之多。
依維莫司同時也有10毫克的規格，但尚未正式向市場投放。根據諾華年報信息，此前諾華已經解決了一部分就該產品與一些其他仿製藥生產者之間的專利糾紛，但同時表示，在美國來自其他仿製藥的競爭可能會自2020年中期開始。
除此之外諾華並未透露太多細節。
03 Chantix
公司: 輝瑞
疾病領域: 戒菸
2019 美國銷售額:8.99億美元
主要專利到期時間: 2020年11月
對於專利懸崖的影響有多嚴重，輝瑞應該是很有心得體會了。去年7月，輝瑞的重磅藥物Lyrica（普瑞巴林）正式面臨仿製藥競爭，FDA向九家不同的公司批准了Lyrica的仿製藥版本，包括TEVA、Dr. Reddy和Amneal 製藥公司。
而過去一年輝瑞普強和邁蘭的合併，則給其過專利期的產品線，包括立普妥、絡活喜等往日的明星品種劃上了一個句號。
而此次面臨專利懸崖挑戰的可能是輝瑞的戒菸藥物Chantix。這同樣是輝瑞的一個明星藥物，其曾贏得PrixGalien2007年最佳藥物獎項。該獎項是國際公認的生物醫學領域最高榮譽，被視為醫學研發應用領域的諾貝爾獎。
公開資料顯示，仍然是Endo旗下的Par Pharmaceutical，其從Actavis 手中買過來了Chantix的仿製藥版本並且向法庭發起了關於不會侵犯輝瑞Chantix2022年專利的訴訟。值得注意的是，其主要產品專利到期為2020年的11月，而其他專利的有效期則是到2022年。
而輝瑞的一位發言人表示，公司目前還不確定是否或者何時會有仿製藥公司上市Chantix的仿製藥。公開資料顯示，Chantix最早在2006年在美國獲批，至今已14年。2018年，GoodRx報告說Chantix的價格在過去5年中翻了一番。
04 NuvaRing
公司: 默沙東
疾病領域: 避孕
2019 美國銷售額:7.42億美元
仿製產品上市時間: 2019年12月12日
憑藉著腫瘤領域明星藥物Keyturda和HPV疫苗Gardasil的強勁增長，默沙東近年來也是勢頭正盛。但是在這些藥物強勢增長的情況下，未來幾年裡同樣是其暢銷產品的避孕類產品NuvaRing卻面臨著仿製產品的直接競爭。
這一產品在過去一年於美國市場貢獻了7.42億美元的銷售額，但競爭對手Amneal已經推出了仿製產品並且在2019年12月12日通過了FDA的審批。據悉，Amneal正在著手其仿製產品的生產事項，並將其命名為EluRyng，而這也是其一系列激進的仿製藥計劃中的一部分，其聯合CEOhirag 和 Chintu在該產品獲批時的一份聲明中表示，該公司將在接下來的18到24個月時間裡發布10餘個仿製藥的落地消息。
按照默沙東三季度財報電話會議中的表示，其將在2020年上半年在美國市場面臨競爭的衝擊。但在分析師看來，隨著Amneal仿製產品的上市，這一時間或許將超出此前的預期。
05 Forteo
公司: 禮來
疾病領域: 骨質疏鬆
2019 美國銷售額:6.45億美元
生物類似藥預計上市時間: 2020年
2002年11月，禮來的骨質疏鬆症藥物Forteo獲得FDA批准，2011年3月，Forteo以中文商品名復泰奧在國內獲批上市，銷售額也逐漸攀高。2019年，該藥在美國的年度銷售額為6.45億美元。這一數字，已經比其2018年的7.58億美元和2017年的9.65億美元相比有了顯著下滑。
禮來將這一下滑表現歸因於需求與實際價格的雙重下降。但儘管如此，該產品仍然還是其他生物類似物競相仿製的對象。有代表性的是Pfenex公司通過505(b)(2)監管途徑提交的生物類似藥PF708，與Forteo一樣，FDA已批准PF708用於治療某些骨折高危患者的骨質疏鬆症，而這也是Pfenex在監管方面獲得批准的首個產品。
據了解，此前Pfenex已經要求FDA指定PF708作為Forteo的治療等效藥物（「A」級），這意味著一旦通過，美國很多州將可以用該藥來自動替代禮來的Forteo。值得一提的是，2018年4月，泰凌醫藥與Pfenex籤訂開發許可協議，獲得了PF708在中國大陸、中國香港、新加坡、馬來西亞、及泰國的商業運營獨家權益。
06 Atripla
公司: 吉利德
疾病領域: HIV
2019 美國銷售額：5.01億美元
仿製藥預計上市時間: 2020年9月30日
同前文提到的Truvada一樣，Atripla是吉利德在今年將會面臨仿製藥競爭的另外一個重點藥物。在吉利德的產品體系中，Atripla也是一個標誌性的產品。資料顯示，當年其僅經歷了為期三個月的快速審批程序後就於2006年7月獲得FDA批准上市，其將3種不同成分的高效抗逆轉錄病毒藥物結合在1片製劑中，並只需每日1次服用，當時堪稱是「創新型雞尾酒療法」，其上市被認為對於愛滋病治療具有極其重要的意義。
而該產品在2019年於美國市場的銷售額則為5.01億美金。根據吉利德在美國證券交易委員會披露的文件，吉利德已經就仿製藥的推出計劃於TEVA達成了一直意見，並將時間節點設立在了2020年9月30日。
但和Truvada不同的是，根據FDA官網的數據，TEVA目前還沒有Atripla的仿製藥正式推出。這種情況可能在2020年發生變化。
07 Ciprodex
公司: 諾華
疾病領域: 耳部感染
2019 美國銷售額：4.7億美元（預計）
仿製藥預計上市時間: 2020年
2003年，用於治療中耳及外耳感染的混懸滴耳液Ciprodex 作為當時愛爾康的旗艦產品之一正式面世，而隨著2011年4月諾華對愛爾康的收購完成，這一產品也隨之來到了諾華旗下。但到了2019年，愛爾康已經從諾華體系內完成了拆分，獨立在瑞士證券交易所和紐約證券交易所上市。
根據IQVIA的數據，Ciprodex 2019年在美國的銷售數據大概是4.7億美金，但由於計算口徑的問題，真正市場上的銷售應該比這個數字要更高。不過很顯然在諾華內部，這一產品的重要性並沒有那麼高，財報中也並沒有單獨披露其具體的銷售數字。
但這一產品還是被外面的競爭對手所盯上，看上這一品種的企業，還是Endo。根據其2019年四季度的投資者報告，Endo已經計劃推出這一產品的仿製藥落地計劃，並且將對其市場帶來衝擊，但就目前FDA可查的數據而言，目前還沒有具體的產品批准信息。
08 Kuvan
公司: BioMarin
疾病領域: 苯丙酮尿症
2019 全球銷售額：4.63億美元
仿製藥預計上市時間: 2020年10月1日
幾年前從Merck收購而來的遺傳病苯丙酮尿症治療口服藥Kuvan，目前正可能面臨市場上的競爭。2015年10月，專注於做罕見病相關藥物的BioMarin從Merck收購了Kuvan的全球權益，以擴大該藥的國際市場。
為此，BioMarin Pharmaceutical將向Merck Serono支付3.4億歐元（約合3.79億美元）前期費用。另外，如果該藥的合併銷售額達到了某個水平，BioMarin Pharmaceutical還需支付6,000萬歐元的進度費用，並且還將根據該藥獲準進入其他國家市場的情況支付1.25億歐元的履約費用。這一2007年首次獲得批准的藥品，可以用於調解特定患者的血液中苯丙氨酸水平。
全球範圍來看，2019年該藥貢獻了4.63億美元的銷售額，佔到BioMarin全年銷售的30%。BioMarin並沒有單獨披露該藥在美國的銷售額，但其提到北美患者的增長驅動了該產品的業績表現。但自2014年到2016年，有兩家仿製藥公司都曾向FDA申報過Kuvan的仿製產品，而BioMarin則向法庭提前了專利侵權的訴訟。
而如今，BioMarin預計仿製產品的出現可能會在2020年10月。根據FDA的數據，目前而言，Endo下屬的Par Pharmaceutical已經獲得了FDA的批准，而Dr. Reddy’s 則拿到了一個暫時性批准文號。
09 Risperdal Consta維思通
公司: 強生/Alkermes
疾病領域: 精神分裂症與雙相情感障礙
2019 美國銷售額：3.14億美元
專利過期時間: 2020年11月25日
在精神分裂症治療領域來說，來自強生的維思通大名鼎鼎。其曾經和禮來的再普樂以及原阿斯利康的思瑞康並列成為主導全球精神分裂症治療用藥市場的前三位產品，從銷售規模來看這些產品均是重磅炸彈。
但是隨著專利的逐漸到期，這些產品也都面臨著來自仿製藥的激烈競爭。FDA的數據顯示，維思通2019年在美國的銷售額共計為3.14億美元，其剩餘的一項專利將在2020年11月25日到期。
但迄今為止，尚沒有一個仿製藥產品獲得FDA的正式批准。值得注意的是，這是一個使用成本很高的藥。GoodRx的數據顯示，50mg規格的產品大概需要1000美元。而強生和其合作夥伴Alkermes也開始通過發起訴訟的方式來保持在專利到期之前的市場競爭地位，去年其還起訴了來自中國的製藥企業綠葉，以避免專利到期前在市場受到影響。
10 Proair HFA（硫酸沙丁胺醇）吸入氣霧劑
公司: TEVA
疾病領域: 支氣管痙攣的治療或預防
2019 北美銷售額：2.74億美元
仿製藥上市時間: 2020年2月25日
2020年2月24日，美國FDA批准了首個ProAir-HFA（硫酸沙丁胺醇）吸入氣霧劑仿製藥（Perrigo Pharmaceutical Co），用於治療或預防4歲及4歲以上可逆性阻塞性氣道疾病患者的支氣管痙攣，以及預防4歲及4歲以上患者因運動引起的支氣管痙攣。
這意味著TEVA這位仿製藥巨頭也開始受到來自其他仿製藥產品的衝擊。2004年10月，由TEVA原研的Proair HFA成功獲批，而歷史上FDA批准過3款以HFA（氫氟烷）為拋射劑的沙丁胺醇定量吸入氣霧劑，另兩款是3MDrugDelivery於1996年10月獲批的PROVENTIL-HFA和GLAXOSMITHKLINE葛蘭素史克於2001年4月獲批的VENTOLIN HFA。
一般來說，像這類複雜的劑型或給藥方式會給仿製帶來難度，但從現在來看，這種競爭已然出現。據FiercePharma報導，早在2014年，Teva就與合作夥伴Perrigo和Catalent達成了一項專利和解協議，允許他們從2016年12月至2018年6月限量銷售Proair HFA仿製藥。但顯然這項工作比預期的更具挑戰性，一直到2020年的2月，仿製藥才被正式批准。而接下來，該產品的仿製藥將在第四季度全面投入量產。