2020年12月8日訊/
生物谷BIOON/---阿爾茨海默病影響了全球約5000萬人。在一項新的針對阿爾茨海默病的研究中，來自美國斯克裡普斯研究所等研究機構的研究人員揭示了大腦中一個以前不為人知的導致突觸破壞的生化級聯反應，其中突觸是負責記憶和認知的神經細胞之間建立的連接。這些研究結果為發現治療阿爾茨海默病的藥物提供了一個新的角度。相關研究結果於2020年12月3日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease」。論文通訊作者為斯克裡普斯研究所教授Stuart Lipton博士。
Uch-L1中S-亞硝化半胱氨酸殘基的質譜鑑定及原子分辨模型。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw0843。
這種新發現的一系列異常化學事件，被稱為「蛋白轉亞硝基化反應（protein transnitrosylation reaction）」，導致突觸喪失，而突觸喪失是阿爾茨海默病患者中的記憶喪失和認知能力下降的主要驅動因素。
Lipton解釋說，最近開發阿爾茨海默病治療方法的大多數嘗試都是針對稱為β澱粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在患者的大腦中積累，破壞細胞通信並引起炎症。然而，由於各種原因，這些嘗試在
臨床試驗中失敗了。
Lipton說，「這項研究為我們找到更好的治療靶標帶來了新希望，這是因為我們發現的這些化學反應發生於澱粉樣蛋白作用的下遊。我們為藥物開發開闢了一條全新的途徑。」
Lipton對阿爾茨海默病和帕金森病的藥物開發並不陌生。在他的實驗室開發並獲得專利的藥物中，已有四種獲得美國食品藥品管理局（
FDA）的批准用於治療這些疾病，包括經常開出的處方藥美金剛（memantine，商品名Namenda）。Lipton 說，「然而，還需要更好的藥物。」
一個化學成功的故事在這項新的研究中，Lipton和他的團隊使用物理化學技術來定量確定電子是如何參與化學反應的，這是因為他們猜測未知的過程可能發生在大腦中。基於此，他們發現了受阿爾茨海默病影響的神經細胞中發生的一系列全新的生化事件。
他們發現，β澱粉樣蛋白的小團塊會引發神經元過度活動和炎症，從而導致一系列破壞性的轉亞硝基化反應。
這個過程開始於過多的氮（N）和氧（O）原子以「NO基團」的形式結合在一起，然後轉移到一種稱為半胱氨酸的蛋白構成單元上，以調節蛋白的活性。一系列這些異常的蛋白反應通過破壞線粒體---為細胞的生化反應提供能量的細胞器，切斷了大腦神經細胞中的能量供應。這最終導致連接神經細胞的突觸丟失。
Lipton說，「我們能夠證實這些反應發生在阿爾茨海默病患者的大腦中，當我們在這種疾病的動物模型的大腦中阻止這些反應時，我們保護了突觸。」他補充說，「我們的研究結果表明，儘管存在斑塊和纏結，但有可能通過幹預逆轉突觸損傷。」他指的是β澱粉樣蛋白「斑塊」和錯誤摺疊的tau蛋白形成的纏結物，這兩者都是阿爾茨海默病的特徵。
他指出，雖然正常水平的NO會促進記憶和學習，但隨著年齡的增長，過高的NO水平會積累起來，變得對突觸有害。
論文第一作者、Lipton實驗室小組高級研究員Tomohiro Nakamura博士補充道，「有了這個新知識，我們或許可以在阿爾茨海默病患者大腦中形成廣泛的斑塊和纏結後，恢復他們的突觸連接。」
揭示神秘的聯繫Lipton說，他的團隊最不可思議的發現之一是，三種被發現的酶在一系列協調的事件中相互傳遞「NO基團」，從而導致能量衰竭，而人們之前認為它們之間沒有任何聯繫。這三種酶中的每一種在完全不同的正常生化途徑中都有其自身的重要性，然而它們在疾病條件下卻以一種新的方式相互作用，從而引發強烈的神經元應激和突觸損傷。
Lipton說，「這種隱蔽的或『幽靈』途徑可能只在疾病條件下才會變得明顯，這可能代表了我們以前為什麼不理解這種疾病過程的一個重要的基本原則。如果我們不知道一個途徑，我們就無法研究它對疾病的貢獻，也無法開發治療疾病的藥物。」
他補充說，雖然許多分子生化途徑已經被發現，但是過度依賴現有的數據實際上會阻礙對疾病過程的發現。
Lipton說，「因此，這項研究最重要的方面是，我們必須提高警惕，尋找現有酶的新途徑和新聯繫，以便了解和治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Tomohiro Nakamura et al. Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer's disease. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw0843.