人物簡介
李懿廣東香雪精準醫療技術有限公司(XLifeSc)CSO，香雪生命科學中心總裁，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究院、國家呼吸病重點實驗室教授；國家特聘專家、廣東省領軍人才。研究領域包括抗體和T細胞受體的藥物研究，主要研發基於TCR的免疫治療。
所帶領團隊研發的「TAEST16001注射液」的抗癌新藥於今年3月獲批國內首個TCR-T臨床試驗許可，讓TCR-T細胞治療新藥研發邁入新階段。
今年3月，廣州「新型抗癌藥品『TAEST16001注射液』正式獲得國內首個TCR-T新藥臨床試驗許可」的消息爆出，立即引起行業關注。美國前阿斯利康腫瘤分子診斷和精準醫療高級主管、CBA精準醫療創始人楊宏鈞即便遠在美國，也有所耳聞。
3個月後，第十二屆中國生物產業大會登陸廣州，楊宏鈞應邀出席，在接受南都記者採訪時就特別激動，「我對他很欣賞，希望今天能與他見個面」。他口中的「他」，就是該抗癌新藥的研發者李懿，一個在廣州研究TCR-T技術的男人。
1991年，在英國圖書館中學習的李懿，偶然被Gregory Winter爵士的成名文章所吸引，從此確定癌症的免疫治療作為此後的研究方向。其後他發明了TCR引導進化技術、研發了全球首個人源高親和可溶性TCR、建立了全球第二家具有自主智慧財產權的高親和性TCR研發新藥的應用機構。如今，這一切催生了或成為腫瘤治療「第四模式」的「TCR-T腫瘤免疫治療」。
所謂TCR，即T細胞受體，而TCR-T簡單來說就是基因工程改造的T細胞。
「患者的免疫系統未能有效攻擊癌細胞，因此關鍵是要激活其自身免疫系統捕捉腫瘤的免疫逃逸來抗擊腫瘤」，李懿說，「最終實現腫瘤細胞的特異性免疫應答，達到精準治療。」這著實刺激著楊宏鈞的「專業神經」，「這完全是真正的創新，很不容易」。而當下，李懿正手握那「沉甸甸」的臨床試驗許可，帶著TCR-T新藥研發技術邁入新階段。
留學英國意外發現「免疫治療」
南都：聽說您是在國外留學時「意外」了解到「免疫治療」的？
李懿：1991年，我作為訪問學者前往英國曼徹斯特大學擔任助理研究員，隨後攻讀博士學位。早在大學時，我就了解到抗體(指機體由於抗原的刺激而產生的具有保護作用的蛋白質)研究，那時單克隆抗體技術被授予諾貝爾獎不久，發現時間並不長，並且單克隆抗體只有小鼠的，還沒有人類的。
在英國圖書館裡，我看見了Gregory P. Winter教授在Nature雜誌上發表的關於噬菌體展示技術篩選抗體的文章。當時就感覺，這是一項非常重要的突破，因為它給人類抗體定向進化提供可能性，有望通過免疫系統殺死癌細胞，從事這項研究工作很有意義。我的博士論文就是研究噬菌體展示技術探討抗體結構與功能的關係。去年，Gregory P. Winter教授也因此技術獲得諾貝爾獎。
南都：為何將研究目標瞄準免疫細胞中的T細胞受體(TCR)？
李懿：在英國的前十年，我主要從事抗體研究。完成博士研究之後我發現，抗體是人體內識別抗原的一種分子，T細胞受體也是，但卻非常少人研究。T細胞受體應該在免疫治療方面具有更好的作用，對它的研究將是一項突破性的發現。博士畢業之後，我就決定做T細胞受體研究。2000年，我到德國默克集團的一家公司研究T細胞受體識別的抗原，與普通抗體識別的抗原不一樣，T細胞受體識別的抗原很特別，從它入手是非常好的方式。但做了一兩年，我發現還是不行，就轉至英國牛津一家專門研究T細胞受體的公司。這些經歷，都與我想做的事密切相關。
南都：您發明TCR引導進化技術，並以此優化研發出全球首個人源高親和可溶性TCR。2005年，這項成果的相關論文發表於Natural Biotechnology，被認為是TCR藥物研發領域的關鍵性突破。當中的「突破」何在？
李懿：TCR研究所存在的困難太多了。一直以來，對T細胞受體研究感興趣，認為T細胞受體能夠在免疫治療中發揮更好作用的，不止我一個人。但技術瓶頸卻一直沒被突破，主要在於蛋白質工程的瓶頸，所發表的文章也寥寥無幾。因為T細胞受體是一個膜蛋白，在離開膜以後，對它的穩定性而言是極大的挑戰。
抗體系列和T細胞受體系列在人體當中有成千上萬個分子，但骨架是相似的，只是抗原部位的結合點不同。在我開始研發T細胞受體時，抗體的晶體結構已經有幾千個，但T細胞受體的只有20多個。一個蛋白質能不能將它的晶體結構解開，與它的表達、純化密切相關。如果蛋白質不穩定的話，尤其是T細胞受體系列不穩定，就無法像抗體一樣容易產生蛋白晶體，以此分析其三維結構。
很多科研人員在從事一段時間的T細胞受體研究之後，發現達不到研究和開發產品的目的就放棄了，轉向抗體研究。這也是為什麼當時抗體的研究豐富，而T細胞受體研究非常少。因此能掌握TCR定向進化技術，對於進一步開展TCR藥物研發十分關鍵。
學成報效祖國 在廣州搭建全新的技術平臺
南都：為何會選擇回國發展？
李懿：當初出國時，我就想著會回來發展。1996年博士畢業，我準備要回國，但覺得學到的東西還不夠，當時真正能夠把噬菌體展示技術做好的並不多，單憑這一基礎也不足以做好接下來的事。我希望能在T細胞受體上做出一些成果，就繼續留在英國。實際上，我很早就在中國市場上轉，2001年那時已經開始有一些工作，基本上是抗體研究。2005年，我的全球首個人源高親和可溶性TCR的研究論文發表後，就覺得這項技術要拿回中國發展。只是當年我回國時，同樣轉了很多地方，發現很少有人在做這方面的前沿研究，很難找到合適的投資人。
南都：為何會選擇一家傳統中醫藥企業落地？
李懿：我原本在廣東省皮膚病防治研究中心工作，回國之後，廣州最先拋出橄欖枝。2011年12月，我加入了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，建立了研究平臺，仍然需要找企業落地。
我遇到了香雪製藥的王永輝董事長，作為研究者，我針對T細胞受體的發展前景、與抗體的區別、開發的困難等方面和他交流。所幸，王董事長也認為很有發展前景，背後基於精準醫學的西方生物醫藥與中藥有「異曲同工」之處。與其他投資人最大的不同在於，他並沒有要求我半年之後要出產品，願意接受從搭建平臺一步步做起。
南都：香雪生命科學研究中心，作為全球第二家具有自主智慧財產權的高親和性TCR研發新藥的應用機構，如何完成從「0」到「1」的平臺搭建？
李懿：我們在香雪製藥內部成立生命科學研究中心，目的就在於建設平臺。當時，免疫治療在國內並非主流研究，這項技術要在中國落地，必須打造全新的技術平臺，避免已有專利爭議。
而之後開發TCR-T，就是要把平臺建立起來，例如如何分離T細胞與T細胞受體，如何發現T細胞受體識別的抗原，如何優化T細胞受體，做成TCR-T的一系列產品，並驗證所有研究步驟……整個平臺建立需要花很長時間。
前期的整個研發團隊都沒有T細胞受體方面的研究經驗，只有基礎的生命科學領域的經驗。我們是在海外科學雜誌上刊登招聘廣告，請他們過來逐一面試，到這重新訓練。好在與中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院共同創建了聯合實驗室，我們才能有一個好的開始。
南都：為何命名為「生命科學研究中心」？
李懿：主要是給自己多一些空間，也許今天研究T細胞受體，未來能夠研究更多關乎生命科學的現象和產品。
提升T細胞的識別力與「記憶力」
南都：什麼是TCR-T技術？
李懿：TCR-T是指T細胞受體基因工程改造的T細胞(Tcellreceptor-geneengineeredTcells)療法，以修飾T細胞為基礎的腫瘤過繼免疫治療方法，它可以憑藉對腫瘤特異性抗原的識別能力，在體內發揮抗腫瘤免疫治療。
南都：在國際同一賽道上，香雪精準所做的TCR-T有何優勢？
李懿：英國、德國、美國等國家都有企業在做TCR-T，但按照我的劃分，大多數做的是二代TCR-T，我們的是第三代TCR-T，能夠對T細胞受體進行優化改善結合腫瘤抗原能力，大大提升T細胞識別癌細胞的能力，從而增強它殺傷癌細胞的能力。
其實，癌細胞與癌症完全是兩碼事，每個人都會產生癌細胞，但不一定會得癌症。癌細胞病變為癌症，源於人體免疫系統出現問題。癌細胞相當於壞人，癌症相當於黑社會，T細胞則等同於警察。在健康的人體中，T細胞監視並清除時刻生發的癌細胞，不讓它病變成癌症。同時，T細胞對細胞的「好壞」具備識別能力和良好「記憶力」，在清除「壞細胞」後能記住其特徵，如果遇到復發跡象就會立即重啟攻擊模式。
南都：為什麼要提升T細胞的識別能力？
李懿：在一定條件下，特別是機體狀態不佳時，T細胞有可能忽略癌細胞的存在。這時候如果癌細胞偽裝成正常細胞，就有可能形成癌症。所以，提高T細胞的識別能力，相當於一個警察識破壞人偽裝的能力。我們的TCR-T技術能有效控制T細胞的殺傷力，讓它精準殺傷癌細胞，而又不攻擊正常細胞。
TCR-T技術的最大優點就在於靶點種類數量眾多，在治療過程中能選擇特異性好的靶點和親和力適中的識別受體等，同時增加免疫細胞的應答、減少免疫逃逸，最終實現腫瘤細胞的特異性免疫應答，達到精準治療。
新藥臨床試驗安全性良好，未來關注療效
南都：今年3月，香雪精準研發的新型抗癌藥品「TAEST16001注射液」獲得國內首個TCR-T新藥臨床試驗許可。經過這一段時間的臨床試驗，效果如何？
李懿：早期的臨床試驗主要看安全性，安全性必須達到預期的要求，才能獲得國家的批准，其次才看它的有效性和創新性。目前來看，在安全性上，沒有一例患者因為用藥而產生副作用導致失去生命，所有的患者使用是比較安全的。從療效上說，腫瘤對藥物有明顯的反應，在未來的臨床試驗要更關注療效，更適合我們對於療效的判斷。
南都：TCR-T技術可以治療哪些類型的腫瘤？對比傳統的抗癌方法的優勢在哪？成本、延長生命？
李懿：理論上說，有這種基因型並表達這類抗原的腫瘤，我們都能夠治療。
傳統治療癌症的方法是服藥和做手術，而TCR-T屬於特異性治療。T細胞進入人體後見到它的靶細胞，就可以增殖及清除，並形成記憶，能夠清除掉再次出現的具有同樣靶點的癌細胞。其他的一些功能，我們也都在研究探討，例如刺激機體。因為癌細胞被T細胞殺傷後，是一個免疫原性的死亡，它能夠提呈更多的抗原，然後激活其他的T細胞，打破癌細胞的免疫抑制環境，最後清除腫瘤。
如果是特異性T細胞治療，例如TCR-T技術，治療恰當的話只需打一針。療效方面關鍵也要看可延長生命的時間，有些甚至可以痊癒。但價格上還沒有相關的統計，因此比較難對比。
南都：目前臨床試驗是需要270天？產品何時能上市？
李懿：這個觀察需要比較長的時間，因為腫瘤治療和其他疾病的臨床試驗不太一樣，可以是一個開放式的臨床試驗，在中途也可以看到臨床結果。而其他很多的臨床試驗，直到解盲後才知道臨床結果。至於產品上市，要根據國家相關要求嚴格執行和調整，最理想的狀態也要等試驗結束後約兩年時間才能完成。
南都：去年與GE的合作，在推動新藥臨床試驗方面起什麼作用？
李懿：GE醫療為我們提供細胞治療企業整體解決方案中的靈活工廠技術，主要在TCR-T的生產環節起作用。在研發早期，我們不會一下子投入一大筆資金去生產一種細胞，因為最後可能細胞並不如想像中發揮這麼大的作用。因此，早期採用人工手動的方式，在潔淨的GMP環境中生產細胞，以便根據實際情況調整，但生產效率比較低。
為了提高生產效率，同時保證生產出來的產品相對更安全，使用GE的儀器就明顯能發揮它在生物製品方面的優勢。對於GE各式各樣的儀器，我們通過模塊化的方式將它們串聯起來，這樣就能夠提高生產效率，加速從實驗室向臨床轉化及商業化進程。如此一來，我們每一年能收治的病人就更多。
國內新藥監管審批水平在不斷提升
南都：有人說新藥監管審批存在「一抓就死、一放就亂」的問題，在「TAEST16001注射液」申請新藥臨床試驗許可時，您是否有這樣的感受？
李懿：從這次的申請過程中可以感覺到，國內監管部門的認知水平和負責任態度是非常出色的，監管部門掌握新知識的能力也很高，經常會給出一些意想不到的主意。這方面的工作改進，對新藥監管整體提升是非常有希望的。但我們目前只接觸到了國家藥監局這一環節，一個藥物要真正落地，還需要經過其他很多環節。
南都：您曾說過「T細胞的課題是博士生的墳墓」，現在呢？
李懿：(笑笑)這可能是我第一次在國內這麼說。當年在牛津，老闆和我說，他有些研究T細胞受體的學生，結果都很不理想，最後很難畢業。T細胞非常難克隆，由於捉摸不透，很多規律無法掌握，那個時候就認為它會給博士生帶來很大麻煩。到目前為止，T細胞受體仍然不會像抗體那樣非常有規律，但已經好很多了，至少在我們這裡，中科院的學生基本都能做得很好。
採寫：南都記者 莫郅驊 實習生 譚國樺
攝影：南都記者 馮宙鋒