分子醫學研究所陳曉偉組揭示細胞內貨物分揀新機制

人體的每個細胞都如同一個微縮的城市，不同的細胞器構成各種功能區域，既各有分工、又相互協作，一起維持著細胞的生命功能。細胞中功能各異的蛋白質，約有三分之⼀都需要被細胞分泌通路（secretory pathway）精準、及時地運輸到正確的區域，進而賦予不同細胞器特定的功能。而理解細胞如何對種類繁多、性質各異的貨物進行分門別類，是細胞生物學面臨的挑戰之⼀。分子醫學研究所陳曉偉實驗室於2018年3月19日在PNAS上在線發表了題為「A Dimeric Sorting Code for Concentrative Cargo Selection by the COPII Coat」的論文，揭示了細胞內⼀種藉助「雙重密碼」的貨物分揀機制。

細胞分泌通路利用轉運囊泡（transport vesicle）作為傳遞物質的載體。各種貨物從細胞的「合成工廠」內質網起始，通過專職的轉運囊泡進入分泌通路，經高爾基體進一步加工後前往不同目的地。在內質網表⾯，⼀個精密的蛋白質機器COPII複合體負責轉運囊泡的生成，也經常藉助跨膜的貨物受體（cargo receptor）高效地實現不同貨物的選擇。在內質網表⾯，一個名為SAR1的小G蛋白作為「分子開關」，可以起始COPII複合體的組裝，進而引發⼀系列蛋白-蛋白的動態互作，通過貨物受體包裝不同貨物進入運輸載體。然而COPII的高度動態性和跨膜受體的特殊生化性質給分揀機制的研究帶來諸多困難。在這篇文章中，作者藉助鄰位生物素標記技術（Proximity-dependent Biotinylation），準確捕捉了COPII組裝的動態過程。在應用這⼀體系研究貨物運輸的過程中，發現了⼀個名為LMAN1的貨物受體與COPII機器之間存在著結合-解離-再結合的高效循環，進⽽實現了富集和運輸。LMAN1基因在患者中的突變會減少凝血因子的分泌，導致遺傳性血液病。出乎意料的是，LMAN1與COPII機器間高效的分揀過程僅利⽤了LMAN1蛋白最末尾的兩個疏水胺基酸，但需要通過多聚化將此簡單序列編碼為「三維」的信號，方可特異地被COPII機器所識別。值得⼀提的是， 除了LMAN1的信號序列外，其它的雙疏水胺基酸序列也需要以多聚化的方式產生分揀信號，故而暗⽰了⼀種廣泛的機制：跨膜受體的多聚化組合成三維的「分揀密碼」，可能是⼀種經濟、普遍的介導貨物識別、分揀的分⼦機制。另外，文中建立的實驗體系也可以為進⼀步發現物質運輸在生理過程中新的調節因⼦，並解析其作用機制提供幫助。

 LMAN1與COPII機器間利用LMAN1蛋白實現高效的分揀過程

北京大學分⼦醫學研究所陳曉偉研究員和密西根大學的David Ginsburg教授為本文共同通訊作者。分子醫學研究所博士生聶超為本文第⼀作者，北大-清華生命科學聯合中心博士生王惠敏和王銳為該項目作出了重要貢獻。該研究獲得了國家自然科學基金、青年千⼈計劃和北大-清華生命科學聯合中心的支持。

編輯：白楊

責編：山石