研究揭示組蛋白單個位點突變如何導致腫瘤發生

2020-12-22 科學網

研究揭示組蛋白單個位點突變如何導致腫瘤發生

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/12/1 13:17:02

加拿大麥吉爾大學Nada Jabado、Claudia L. Kleinman等研究人員合作發現，組蛋白H3.3 G34突變型中間神經元祖細胞通過PDGFRA導致膠質瘤發生。2020年11月30日，國際知名學術期刊《細胞》在線發表了這一成果。

研究人員表示，高級別神經膠質瘤（HGG）是致命的原發性腦部腫瘤，也是兒童和年輕人死亡的主要原因。這些腫瘤經常在編碼組蛋白3（H3）變體或表觀遺傳修飾因子的基因中具有體細胞突變，並具有明顯的神經解剖學和年齡特異性。這些HGG中有30％以上在非經典H3.3變體中帶有雜合突變，導致第34位甘氨酸變為精氨酸或纈氨酸（G34R/V）。G34R/V的突變驅動了致命性神經膠質瘤，並顯示出精確的區域和時間特異性。但是，目前對G34R/V腫瘤的研究較少，此外，由於它們獨特的組織病理學異質性會導致誤診，其比例還可能被低估了。

研究人員發現，50％的G34R/V腫瘤（n=95）帶有激活性PDGFRA突變，這些突變在復發時顯示出強大的選擇壓力。儘管被認為是神經膠質瘤，但G34R/V腫瘤實際上出現在表達GSX2/DLX的中間神經元祖細胞中，而G34R/V突變會損害神經元分化。起源譜系可通過將PDGFRA與GSX2調控元件連接的染色質環促進PDGFRA共選擇，從而促進PDGFRA過表達和突變。在單細胞水平上，G34R/V腫瘤具有雙重神經元/星形膠質特性，並且缺乏少突膠質細胞程序，受到GSX2/DLX介導的細胞命運分化的主動抑制。G34R/V可能對於維持腫瘤至關重要，而突變型PDGFRA具有強致癌性。

總的來說，這些研究結果為致命的腫瘤開闢了新的研究途徑。G34R/V膠質瘤是神經元惡性腫瘤，其中神經元祖細胞因G34R/V突變而在分化中停滯，而惡性膠質發生通過共同選擇PDGFRA信號來促進腫瘤發生。

附：英文原文

Title: Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis

Author: Carol C.L. Chen, Shriya Deshmukh, Selin Jessa, Djihad Hadjadj, Véronique Lisi, Augusto Faria Andrade, Damien Faury, Wajih Jawhar, Rola Dali, Hiromichi Suzuki, Manav Pathania, Deli A, Frank Dubois, Eleanor Woodward, Steven Hébert, Marie Coutelier, Jason Karamchandani, Steffen Albrecht, Sebastian Brandner, Nicolas De Jay, Tenzin Gayden, Andrea Bajic, Ashot S. Harutyunyan, Dylan M. Marchione, Leonie G. Mikael, Nikoleta Juretic, Michele Zeinieh, Caterina Russo, Nicola Maestro, Angelia V. Bassenden, Peter Hauser, József Virga, Laszlo Bognar, Almos Klekner, Michal Zapotocky, Ales Vicha, Lenka Krskova, Katerina Vanova, Josef Zamecnik, David Sumerauer, Paul G. Ekert, David S. Ziegler, Benjamin Ellezam, Mariella G. Filbin, Mathieu Blanchette, Jordan R. Hansford, Dong-Anh Khuong-Quang, Albert M. Berghuis, Alexander G. Weil, Benjamin A. Garcia, Livia Garzia, Stephen C. Mack, Rameen Beroukhim, Keith L. Ligon, Michael D. Taylor, Pratiti Bandopadhayay, Christoph Kramm

Issue&Volume: 2020-11-30

Abstract: Histone H3.3 glycine 34 to arginine/valine (G34R/V) mutations drive deadly gliomasand show exquisite regional and temporal specificity, suggesting a developmental contextpermissive to their effects. Here we show that 50% of G34R/V tumors (n = 95) bearactivating PDGFRA mutations that display strong selection pressure at recurrence. Although consideredgliomas, G34R/V tumors actually arise in GSX2/DLX-expressing interneuron progenitors, where G34R/V mutations impair neuronal differentiation.The lineage of origin may facilitate PDGFRA co-option through a chromatin loop connecting PDGFRA to GSX2 regulatory elements, promoting PDGFRA overexpression and mutation. At the single-cell level, G34R/V tumors harbor dualneuronal/astroglial identity and lack oligodendroglial programs, actively repressedby GSX2/DLX-mediated cell fate specification. G34R/V may become dispensable for tumor maintenance,whereas mutant-PDGFRA is potently oncogenic. Collectively, our results open novel research avenues in deadlytumors. G34R/V gliomas are neuronal malignancies where interneuron progenitors arestalled in differentiation by G34R/V mutations and malignant gliogenesis is promotedby co-option of a potentially targetable pathway, PDGFRA signaling.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.012

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31529-4

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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