編者語：我們曾經發表了多篇關於硝苯地平這個產品文章，點擊可跳轉
【案例揭秘】速釋口服固體製劑BE豁免專題-硝苯地平
【案例揭秘】採用多元數據分析法解釋並預測關鍵溶出變量 對硝苯地平速釋膠囊的影響
【案例揭秘】基於機械腸胃模擬和人工神經網絡的體外-計算機模擬-體內藥物吸收模型開發：硝苯地平滲透緩釋片案例研究
今天介紹硝苯地平滲透泵劑型的案例揭秘。從中我們看到此類劑型的優勢和特點。本文來源見下面截圖
使用夾心滲透泵片劑系統
同時遞送硝苯地平和酒石酸美託洛爾
作者R.Kumaravelrajana,∗, N.Narayananb, V. Subac, K. Bhaskard
作者單位：
a Department ofPharmaceutics, C.L. Baid Metha College of Pharmacy, Chennai, Tamil Nadu 600041,India
b College ofPharmacy, Madras Medical College, Chennai, Tamilnadu, India
c NationalInstitute of Siddha, Chennai, Tamil Nadu, India
d Sri Venkateswara College of Pharmacy, R.V.S. Nagar, Tirupathi Road,Chittoor, Andhra Pradesh, India
2010年5月10日收稿，2010年7月22日修訂，2010年8月2日接收，2010年8月7日公開發表於International Journal ofPharmaceutics。doi:10.1016/j.ijpharm.2010.08.003
通訊作者：R.Kumaravelrajan (E-mail: kumaravelrajan@yahoo.com)
摘要：
為了減少高血壓治療中聯合用藥的相關問題，開發了一種夾心滲透泵片劑系統，這種系統能同時和長時間持續釋放硝苯地平和酒石酸美託洛爾。該系統由中間的推動層和附著有硝苯地平和美託洛爾的藥物層組成。與已經商業化的推送滲透泵片劑系統相比，夾心滲透泵片劑系統的優勢在於：製備簡單，避免了表面識別打孔的麻煩。聚氧乙烯600,000和800,000（g/mol）分別用來作為藥物層的增稠劑和推動層的水凝膠膨脹。數據顯示，藥物層和推動層中聚氧乙烯（PEO）和KCL的用量，對硝苯地平和酒石酸美託洛爾的釋放有重大影響。此外，藥物釋放可以通過釋藥小孔尺寸、增塑劑水平和膜厚度等進行優化。最優的滲透泵片可以不受pH和攪拌強度的影響，以約零級速率同時釋放兩種藥物達16h，但取決於釋放介質的滲透壓。穩定性研究結果表明，加速試驗3個月後，製劑較為穩定。預測的穩態水平顯示，硝苯地平和美託洛爾的血藥濃度在所需範圍內。此外，與常規產品相比，夾心系統顯示更好的持續效果。因此，此系統的理念設計可以用於聯合用藥的其他組合上，以治療心血管疾病、糖尿病等疾病。
1、介紹
口服製劑是藥品最常見的給藥途徑之一，其服用方便，可提高患者的依從性和便利性。速釋製劑中，製劑的藥物釋放幾乎不受控制，結果經常變化，不可預測，經常低於或超出有效血藥濃度。近年來，新型給藥系統（NDDS）開發備受關注，基於新的給藥工藝開發出的產品數量顯著增加（VermaandGarg,2001）。有效的NDDS有很多種，每一種口服控釋系統，以其易於服用的優勢和更好的患者依從性，而佔有市場主要份額(Speersand Bonnano, 1999)。
很多設計方案可用於控制或調節製劑中的藥物釋放。這種口服製劑主要分為骨架型、膜控型和滲透泵型。滲透泵型利用滲透壓的原理控制藥物釋放(Vermaet al., 2000)。這些類型的藥物釋放很大程度上不受pH值和其他生理參數的影響(Theeuweset al., 1985)。從上市產品數量和近幾年授予的專利數量可以看出，口服滲透系統的發展有很強的市場潛力(Santusand Baker, 1995)。
高血壓、糖尿病、哮喘等慢性疾病，常使用聯合用藥治療，這種療法有副作用增加、患者依從性差、恢復緩慢等缺點。硝苯地平（NP）和酒石酸美託洛爾（MP）這兩種降壓藥分別屬於鈣通道阻滯劑和β腎上腺素受體阻滯劑。通常是各自單獨或聯合用藥來治療高血壓。硝苯地平是血管選擇性二氫吡啶鈣通道阻滯劑，通過舒張外周阻力血管，來降低動脈血壓。酒石酸美託洛爾是心臟選擇性β受體阻滯劑，其優先作用於心臟β1腎上腺素受體上起作用，而不是位於外周血管和支氣管上的β2腎上腺素受體。MP對β1腎上腺素受體的競爭性拮抗作用對心臟產生負性變時效應，導致急性藥物給藥後心排出量和收縮壓（SBP）降低(Dollery,1977)。
口服給藥後，硝苯地平在1~2h內達到血藥濃度峰值，消除半衰期約為2h（Ramsechand Sommer, 1983)，結果就是該藥需要每8h服用一次，以維持有效濃度。美託洛爾情況類似，其生物半衰期是3~4h，必須每天重複給藥兩次(Kendallet al., 1980)。由於協同作用，硝苯地平和美託洛爾聯合用藥比單獨用藥更有效(Domenic,2002)。雖然兩種藥物分別有控釋製劑上市，但同時遞送兩種藥物的複方控釋製劑可以確保改善患者的依從性。每日服用一次的製劑，除了改善患者依從性外，還可以提高較短生物半衰期藥物的安全性和有效性。
氨茶鹼在水中微溶，硫酸沙丁胺醇在水中溶解，據報導，這兩種藥物可以製成改進推拉式滲透泵製劑(Prabakaranet al.,2004a)。然而，這種改進推拉滲透製劑需要複雜的技術。利福平在水中幾乎不溶，異煙肼在水中易溶，因此就有人開發滲透調節不對稱囊系統同時遞送這兩種藥物(Prabakaranetal., 2004b)。最近，Ouyanget al. (2005)對複方二甲雙胍/格列吡嗪單室滲透泵片同時遞送兩種藥物進行了評估。
Liuet al. (2000)報導，一種中間為推送層，兩邊為NP層的膨脹芯滲透遞送系統，在體外溶出特徵上，與商業化的推拉滲透泵片系統表現相當。膨脹芯滲透泵技術（SCT）可以讓中等甚至較低溶解度藥物持續釋放，釋放平臺時間長達8~24小時。SCT製劑的片芯由藥物組合物和水膨脹組合物組成。藥物組合物包含藥物、夾帶聚合物（如，聚氧乙烯）以及作為滲透劑的糖或鹽。膨脹組合物包含非離子型聚合物（如，聚氧乙烯）或離子聚合物（如，交聯羧甲纖維素鈉或羧甲澱粉鈉），這些膨脹組合物吸收水之後即膨脹，體積變大。
這種製劑，通過片芯組合和包衣膜的滲透性等來控制藥物釋放。他們的體外釋放耐用性相當好，即不受外部pH和流體動力學影響，對藥物釋藥小孔的數量、位置和大小不敏感，獨立於藥物本身性質。總體上，這種技術可能對大多數藥物是有用的，具有不受釋放影響的特點，特別適用於水溶性差的藥物(Thombreet al., 2004)。
依據上述報告，對該技術進行了適當修改，中間為推動層，兩邊為不同的藥物層（NP和MP）。夾心滲透系統可以控制藥物的釋放行為，嘗試將NP和MP（二者溶解度相差極大）作為兩個隔離層，推動層為夾心層。本研究中，探討了使用夾心滲透系統同時控釋兩種藥物的可能性。
2 材料和方法
1材料
硝苯地平和酒石酸美託洛爾由印度欽奈的MadrasPharmaceuticals Private Limited贈與。氯化鉀和澱粉由印度孟買的S.D.Fine chemicals提供。聚氧乙烯（PEO）購自於印度班加羅爾的SigmaAldrich。微晶纖維素、硬脂酸鎂和微粉矽膠購自於印度孟買的Rolex。醋酸纖維素（CA）來源於美國Kingsport的EastmanChemical Company。其他試劑均為分析純。
2原輔料相容性研究
固體製劑開發，評估活性成份和不同輔料間的潛在相容性是處方設計階段的重要部分。差示掃描量熱分析（DSC）能顯示外觀變化，熔融吸熱和放熱的位移和消失，以及相應的反應焓的變化[15]。記錄原料和包衣片的DSC熱分析結果，樣品分別使用鋁箔密封，使用PerkinElmer (Pyris 1) DSC (Waltham,MA)儀器檢測。氮氣氣氛下進行熱分析，升溫速率為10℃/min，從50℃升溫至300℃。
3壓片
夾心滲透泵片芯的基本處方和不同輔料的變化範圍詳見表1。NP為22mg，MP為53mg。片芯中，硝苯地平層為185mg，美託洛爾層214mg，推動層163mg。
表1片芯基本處方和不同輔料變化範圍
組成
化合物
基本處方(mg)
變化範圍（mg）
硝苯地平層
硝苯地平
22
-
PEO（分子量：600000g/mol）
60
20~60
KCL
40
10~40
MCC
10
10~50
硬脂酸鎂
痕量
痕量
澱粉
40
-
滑石粉
10
-
微粉矽膠
10
-
美託洛爾層
酒石酸美託洛爾
53
-
PEO（分子量：600000g/mol）
60
20~60
KCL
40
10~40
MCC
10
10~50
硬脂酸鎂
痕量
痕量
澱粉
40
-
滑石粉
10
-
微粉矽膠
10
-
推動層
硝苯地平[j1]
22
-
PEO（分子量：800000g/mol）
60
20~60
KCL
40
10~40
MCC
10
10~50
硬脂酸鎂
痕量
痕量
澱粉
40
-
滑石粉
10
-
微粉矽膠
10
-
3.1硝苯地平層
硝苯地平與PEO、氯化鉀、微晶纖維素（MCC）及澱粉混合。所有輔料混合前均過120目篩。混合之後用10%澱粉漿潤溼，14目篩下制粒。
3.2美託洛爾層
美託洛爾與PEO、氯化鉀、MCC及澱粉混合。然後用8%PVP異丙醇溶液潤溼，14目篩下制粒。
3.3推動層
PEO與氯化鉀、MCC、澱粉混合。用10%澱粉漿潤溼，14目篩下制粒。
上述三個層均在40℃下乾燥2小時，然後18目篩整粒。最後加入滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鎂，用16/32英寸凹形壓片機壓片。
通常認為MCC的影響是輕微的；因此，通過調節MCC的量來平衡推動層和藥物層的重量，以維持藥物層或推動層的體積和表面積相對恆定。使用8衝旋轉壓片機（Cadmac, India），16/32英寸（12.7mm）衝頭來製備夾心滲透泵片芯。先將硝苯地平層顆粒加到衝模中，再加入推動層顆粒，壓實，然後再加入美託洛爾層顆粒，最後將組合物壓片。
4包衣
使用鍋式包衣機對素片進行包衣，含已知量增塑劑的4%（w/v）醋酸纖維素丙酮溶液作為包衣液。
包衣參數如下：
鍋的參數：不鏽鋼，球形，直徑300mm。
鍋轉速：18rpm
噴霧速度：3ml/min
乾燥：用熱風。
包衣片外觀應光潔均勻。包衣後，包衣片應60℃下乾燥過夜以除去殘留溶劑。使用機械鑽手動在包衣片的兩面打孔以利於藥物釋放，兩個孔的直徑為450μm。
5體外藥物釋放
夾心滲透泵片（SOPT）體外釋放條件如下：以pH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶出介質，USP溶出裝置Ⅱ，轉速50rpm，溫度37℃。分別在0、2、4、8、12和24小時取樣5ml，並使用0.45μm的硝酸纖維素膜過濾。每次取樣即時補充新溶出介質（5ml）。樣品一式三份，報告平均值。
硝苯地平的測定：pH6.8磷酸鹽緩衝液（溶出介質）稀釋濾液，照紫外-可見分光光度法，340nm下測吸光度。
美託洛爾的測定：照紫外-可見分光光度法，275nm下測濾液的吸光度。
6體外釋放曲線對比
使用平均溶出時間（MDT）比較釋放曲線，計算公式如下(Andersonetal., 1998)：
其中j是第幾個取樣時間，n是取樣時間點個數，是tj和tj－1之間中點的時間，ΔMj是ti和ti－1之間藥物溶出的增加量。採用單因素方差分析方法（ANOVA），以檢查不同製劑之間是否存在顯著差異。
7釋藥小孔在藥物釋放中的影響
為了研究釋藥小孔對藥物釋放的影響，對不同孔徑（250，450，550和800μm）的片劑釋放進行了研究比較。
8包衣液在藥物釋放中的影響
素片使用PEG400包衣液包衣，分別配製10、20、30%（w/w）醋酸纖維素包衣液，比較包衣片性能和藥物釋放特性。同時，比較三個水平的包衣增重影響，如8，12和16%（w/w）。
9pH影響
為了研究pH的影響並搞清楚開發的製劑其可靠性能是否不受pH影響，使用如下溶出研究方法：使用不同pH的介質（SGF，pH1.2；SIF，pH6.8），pH改變方法：先在模擬胃液（pH1.2）的溶出介質中釋放2h，其他時間在模擬腸液（pH6.8）中釋放。按擬定的時間間隔取樣（5ml），0.45μm的硝酸纖維素膜過濾後檢測，對不同pH下處方優化的累積藥物釋放百分比結果作圖並比較。
10攪拌強度的影響
為了研究溶出時攪拌強度的影響，處方優化時的溶出研究使用了不同轉速下的溶出裝置。即USP溶出裝置Ⅱ，轉速分別為50，100，150rpm。按擬定的時間間隔取樣，0.45μm的硝酸纖維素膜過濾後檢測，對不同轉速下處方優化的累積藥物釋放百分比結果作圖並比較。
11滲透泵壓力測試
為了確認藥物釋放機制，處方優化時的釋放研究使用不同滲透壓的介質。為了增加釋放介質的滲透壓，氯化鈉（有效滲透溶劑）加到SIF(Schultzand Kleinebudde, 1997)中，測定滲透壓(Fiskemicro-osmometer, 210)。pH調至6.8±0.05。使用USP裝置Ⅱ（100rpm）900ml介質中進行釋放研究。處方優化過程中使用不同滲透壓的介質對溶出曲線作圖並比較。
使用非模型依賴法比較處方優化時的釋放曲線，包括差異因子f1法和相似因子f2法，如果f1值小於15（0~15）或者f2值大於50（50~100），認為兩溶出曲線相似。帶入f1和f2計算的藥物釋放值，藥物溶出量大於85%的點只允許有一個點(MooreandFlanner, 1996)。
12加速穩定性研究
夾心滲透系統的處方優化片使用聚氯乙烯（PVC）和0.04mm厚的鋁箔進行包裝。包裝好的製劑冷藏貯存，使用符合ICH要求的穩定試驗箱（KBF720，Binder，德國）在40℃和75%RH條件下持續加速3個月。每隔1個月取出樣品，檢測性狀、含量、硬度、脆碎度和釋放度。
13釋放模型和動力學
有多種數學模型對控釋製劑的藥物釋放動力學進行了描述。零階方程用於藥物釋放轉運與藥物濃度無關的系統描述(Najiband Suleiman,1985)。一階方程是藥物的釋放轉運速率與藥物濃度成正比(Desaiet al., 1966)。根據Higuchi模型，不溶性基質中的藥物釋放與時間的平方根成正比，並且符合Fickian擴散(Higuchi,1963)。獲得的藥物釋放度數據可以得到不同的藥物釋放模型，以建立藥物釋放機制和動力學。使用最佳適合度（R2）作為選擇最合適模型的標準。
14體內性能預測
由體外釋放數據計算可得各種藥物釋放參數（R0和tDel），再加上已知藥物的動力學性質，用於預測藥物的血藥濃度(Ritschel,1989)。通過實驗室製劑的預期穩態血漿水平與期望水平進行比較，計算CSSmax,CSSmin和AUC0−t中的預測誤差百分比（%PD）。如果Cmax和AUC0−t的平均%PD均小於15%，預期生物等效(Sheskeyet al., 2000)。使用以下公式計算%PD：
%PD=（預期值-參考值）/參考值*100
3結果與討論
1原輔料相容性研究
圖1描述了硝苯地平、美託洛爾和包衣片的DSC熱分析圖。硝苯地平和美託洛爾分別在185℃和146℃有明顯的吸熱熔融，將兩原料作為片芯，包衣後沒有觀察到吸熱變化。從DSC熱分析圖中，可以清楚的看到，本製劑中的原輔料相容性良好。
圖1 DSC熱分析圖，A為硝苯地平；B為美託洛爾；C為硝苯地平美託洛爾複方夾心滲透泵片。
2片中處方變量對硝苯地平和美託洛爾釋放的影響。
基於夾心滲透片片芯的初步研究，處方變量如下：
為了研究輔料對硝苯地平和美託洛爾釋放的影響，製備了不同處方的夾心滲透片芯，相同的包衣，每個表面各開了一個直徑450μm的孔。片芯變量與硝苯地平/美託洛爾24h的累積釋放量的關係匯總於表2。
表2片芯處方變化與硝苯地平/美託洛爾累積釋放量關係
片芯
獨立變量（mg）
從屬變量（%）
硝苯地平層
美託洛爾層
推動層
NP
MP
PEO
KCL
MCC
PEO
KCL
MCC
PEO
KCL
MCC
C1
60
10
40
60
10
40
60
10
40
60.21
63.21
C2
60
20
30
60
20
30
60
20
30
66.71
71.65
C3
60
30
20
60
30
20
60
30
20
75.42
79.54
C4
60
40
10
60
40
10
60
40
10
77.62
83.32
C5
60
10
40
60
10
40
60
40
10
69.81
63.42
C6
60
20
30
60
20
30
60
40
10
72.92
73.92
C7
60
30
20
60
30
20
60
40
10
70.47
79.21
C8
60
40
10
60
40
10
60
10
40
60.42
62.35
C9
60
40
10
60
40
10
60
20
30
66.34
70.74
C10
60
40
10
60
40
10
60
30
20
72.14
77.21
C11
20
40
50
20
40
50
20
40
50
49.12
89.21
C12
30
40
40
30
40
40
30
40
40
33.24
84.45
C13
20
40
50
20
40
50
60
40
10
62.14
82.49
C14
30
40
40
30
40
40
60
40
10
70.32
79.31
C15
60
40
10
60
40
10
20
40
50
54.21
93.21
C16
60
40
10
60
40
10
30
40
40
62.35
88.43
3氯化鉀用量對NP和MP釋放的影響
為了研究氯化鉀用量對NP和MP釋放速率的綜合影響，片芯中藥物層和推動層使用相同量的氯化鉀。表2中的處方1、2、3和4顯示：隨著氯化鉀用量由10mg增加到40mg，NP和MP的釋放百分量和釋放速率明顯增加。
分別比較了藥物層和推動層中氯化鉀用量的影響。處方4、5、6和7結果顯示，硝苯地平層中氯化鉀用量從10mg增加到40mg，硝苯地平釋放及釋放率無明顯變化，美託洛爾層中氯化鉀同樣的變化量，美託洛爾釋放及釋放率變化明顯。
處方8、9、10、11顯示，推動層中氯化鉀用量對硝苯地平和美託洛爾釋放模式有顯著影響。
3.4聚氧乙烯用量對NP和MP釋放的影響
在兩個藥物層和推動層分別加入相同量的PEO（藥物層中PEO分子量為600,000g/mol，推動層中PEO分子量為8,000,000g/mol），以研究PEO用量對硝苯地平和美託洛爾釋放率的影響。藥物層通常使用分子量在100,000~600,000g/mol的PEO；而推動層通常使用分子量在4,000，000~8,000,000g/mol的PEO。分子量在100,000~600,000g/mol的PEO在難溶性藥物中起共同聚合作用，在易溶藥物中起延遲釋放作用(Campbellet al., 2008)。高分子量的PEO在推動層起溶脹作用。各種親水性聚合物，在有水的情況下，形成水凝膠，通過溶脹或膨脹/侵蝕來控制活性成分的釋放。可以認為，在控釋藥物遞送系統製備過程中，PEO能替代纖維素或其他聚乙二醇衍生物(Jeong et al., 2002)。
處方4、13和14顯示，在PEO為20mg的情況下，硝苯地平的釋放百分比和速率均非常低，當PEO為30mg和60mg時，釋放和速率均較高；然而，美託洛爾在PEO為20mg情況下，表現出高釋放百分比和速率，而當PEO的量增加到40mg和60mg時，釋放速率降低。
分別比較了PEO在藥物層和推動層不同量的影響。處方4、15和16顯示：當藥物層的PEO量增加時，硝苯地平釋放百分比和速率顯著增加。可以這樣理解：隨著硝苯地平層中PEO量增加，混懸藥物的粘度也增加，增強穩定性或抑制了混懸液中硝苯地平粉末的聚集和收集。該系統的作用機理與Liuetal. (2000)討論的相似。簡而言之，滲透泵片暴露於水介質中時，水通過半透膜進入。隨後，KCL和PEO同時溶解，因滲透壓差異，混懸液通過孔泵出，因混懸液穩定，產生恆定的釋放速率。
處方4、13和14顯示：隨著藥物層中PEO量增加，美託洛爾釋放速率降低。因原料在水中高溶解，釋放速率會很快，所以有必要降低體外溶出。已有報導指出，使用PEO來延遲高溶藥物的釋放，如酒石酸美託洛爾(Pillay and Fassihi, 2000), 維拉帕米(DimitrovandLambov, 1999) 和氯苯那敏(Zhang and McGinity,1999a,b)。本研究結果表明，PEO延遲藥物釋放速率，同時釋放速率隨著PEO量的增加而降低。PEO在美託洛爾中的影響基本涉及一種機制，即PEO量增加，片芯粘度增加來控制釋放，這可以限制和延遲與藥物分子的溶劑接觸並可以增加溶劑擴散路徑長度，以獲得所需的零級釋放速率。
處方4、15和16顯示了推動層中PEO用量對NP和MP釋放及速率的影響。分子量較大的PEO也是溶脹劑；使用的聚合物的量越高，片芯的擴張力就越大。因此，當PEO的量從20mg開始逐漸增加至30mg和60mg時，NP和MP的釋放速率同步增加。結果表明，聚合物的均勻溶脹速率確保藥物以相對恆定的速率釋放。滲透泵片處方設計時，選擇合適的聚合物濃度至關重要。過大的聚合物濃度會使滲透裝置爆裂，過低的聚合物濃度產生的粘度較低，不能阻止藥物在裝置內沉澱。實驗結束時，對片劑進行目視性狀觀察，結果顯示，即使用高濃度的PEO，片劑表面也沒有產生裂紋。因此，溶脹期間產生的壓力不會導致裝置系統的破裂。藥物層和推動層中PEO用量的變化影響藥物的釋放模式，通過多變量線性回歸分析（MLR)分析處方的複雜性。
3.5多變量線性回歸分析
處方各變量相互關聯，在固定MCC用量的基礎上，調整輔料比例改變NP和MP的釋放速率。為了研究處方的複雜性，採用多變量線性回歸方程對表中數據進行了分析。NP和MP的回歸方程分別見式（1）和（2）。
Y =−7.467 + 0.607X1 +0.176X2 + 0.000X3 + 0.384X4+0.459X5+ 0.000X6 (1)
Y = 43−0.051X1 + 0.506X2+ 0.177X3 + 0.053X4+0.411X5 + 0.000X6 (2)
X1~X6是自變量，而Y是因變量。
其中X1、X2、X3分別為藥物層中PEO、KCl和MCC的量；而X4、X5、X6分別為推動層中PEO、KCl和MCC的量。Y是NP和MP24小時的累積釋放量。多元相關係數是0.993，說明回歸關係良好。X1~X6的係數表示處方變量對NP和MP累積釋放的影響程度。從回歸方程可以得出以下結論：（1）正係數的因子能讓Y增加；（2）係數絕對值較大的因子對Y的深遠的影響。在NP層，係數的絕對值分別0.607、0.176和0.000，分別對應於X1、X2、X3。在推動層中，係數的絕對值分別0.459、0.338和0.000，分別對應於X4、X5、X6。因此，藥物層中的PEO量和推動層中KCL量對NP釋放速率有深遠和積極的影響。（3）推動層和藥物層中MCC量影響可忽略不計，因為他們的係數（X3和X6）與其他係數相比非常小。順便說一下，藥物層或推動層中MCC量的係數絕對值較小。
在MP層，係數的絕對值分別0.506、0.177和－0.051，分別對應於X2、X3、X1。在推動層中，係數的絕對值分別0.411、0.053和0.000，分別對應於X4、X5、X6。因此，藥物層中的KCL量和推動層中PEO量對MP釋放速率有深遠和積極的影響，而藥物層中的PEO量對MP釋放速度有負面影響。（3）推動層和藥物層中MCC量影響可忽略不計，因為他們的係數（X3和X6）與其他係數相比非常小。
3.6遞送機制和最佳處方
夾心滲透泵片，由夾心滲透片芯、醋酸纖維素膜包衣，包衣層兩邊各兩個孔。本研究所指的夾心滲透片芯是指NP和MP藥物層在兩邊，同時有滲透劑氯化鉀和分子量為600,000g/mol的PEO作為增稠劑；中間的推動層含有滲透劑氯化鉀和分子量為8,000,000g/mol的PEO作為膨脹凝膠。
基於上述釋放率和統計分析結果，推測夾心滲透泵片的釋放機制可能如下：起始階段，水滲入醋酸纖維素膜，通過擴散進入SOPT系統。然後，滲透進去的水同時溶解推動層和兩個藥物層的氯化鉀。就會形成內部系統與外部環境之間的滲透壓差。然後，滲透壓差異起著引擎的作用，讓藥片不斷吸收環境中的水分。滲透進NP和MP層的水能讓藥物層的內容物液化，形成穩定粘稠的藥物混懸液或溶液。當然，推動層中的水與藥物層的水作用不同。水保留在PEO凝膠結構內，從而擴張推動層的體積。這種擴張產生的推動力作用於兩邊的藥物層，減少了兩個藥物層的體積。最後，藥物通過SOPT的兩個相對的孔口釋放。簡言之，SOPT的藥物釋放由推動層和藥物層共同控制。硝苯地平層中的PEO功能是穩定的延遲藥物，同樣美託洛爾中PEO功能是作為釋放阻滯劑來降低釋放速率，同時，推動層中的PEO功能是擴張體積以迫使藥物持續釋放。
可以看到，按處方7製備的SOPT，NP和MP釋放長達24小時，而且釋放速率穩定。該處方被認為是最優處方，在此基礎上的其他變量見表3。
表3夾心滲透片的處方變量
處方
變量
釋藥小孔直徑（μm）
增塑劑PEG-400量（%，w/w，CA中的濃度）
包衣增重（%，w/w）
SF1
450
10
12
SF2
250
10
12
SF3
550
10
12
SF4
800
10
12
SF5
550
10
12
SF6
550
10
12
SF7
550
20
08
SF8
550
30
16
3.7釋藥小孔直徑大小對NP和MP釋放的影響
孔徑是影響滲透給藥遞送系統釋放速度、滯後時間和釋放動力學的重要參數之一。因此，為了控制滲透系統的藥物釋放，釋藥小孔的尺寸應優化。釋藥小孔的尺寸應足夠大，以防止系統內部的液體壓力較大，而使半透膜破裂；同時，也不應過大，以至於溶解物自由擴散而失去對藥物釋放速率的控制(Theeuwes,1975)。以最佳處方為片芯，包衣後，在兩側的每個表面分別開一個相同尺寸的圓形釋藥小孔。為了確定半透膜釋藥小孔的最佳直徑，不同處方的小孔直徑如下：250（SF2）、450（SF1）、550（SF3）和800μm（SF4）。
表4比較了不同孔徑的NP和MP累積百分比和釋放速率曲線。可以發現，釋藥小孔變大，顯著增加了NP和MP的釋放速率。孔徑在250~800μm範圍內變化，其釋放曲線存在顯著差異。不同孔徑的SF1、SF2、SF3、SF4，NP的平均溶出時間（MDT）分別為8.64±0.407、 17.70±0.679、 12.09±0.198 和 13.57±0.660，F值為153.2，有統計學意義（p<0.0001)；MP的MDT分別為12.21±0.403、 6.52±0.265、10.59±0.394 和 7.69±0.357，F值為356.4，有統計學意義（p<0.0001)。釋藥小孔孔徑大小對兩藥物的釋放速率有很大影響，後續研究中，使用550um為最佳孔徑。
表4釋藥小孔尺寸對NP和MP釋放速率的影響
.8半透膜變量對NP和MP釋放的影響。
改變可膨脹片芯滲透泵片的藥物釋放曲線最直接的方法是改變包衣層重量(Thombre et al., 2004)。藥物的釋放速率與水進入片芯的的速度直接相關，如前所述，進水速度取決於片芯的滲透壓和包衣層的滲透性（包衣層越厚，水滲透越低）。藥物釋放曲線表明，較厚的包衣層不但會使釋放速率變慢，而且在藥物釋放之前具有較長的滯後時間。
為了研究包衣水平對NP和MP釋放行為的影響，片芯分別包衣增重8%（SF5)、12%（SF3)和16%（SF6)。表5統計了不同包衣增重測得的滲透系統的釋放曲線。隨著包衣增重變大時，可觀察到NP和MP的藥物釋放百分分和釋放速率逐漸降低。根據Liuet al. (2000)的研究，包衣增重變大，透過半透膜進入的水量會減少；因此，兩藥物層的水化速度和推動層的膨脹率降低，導致藥物釋放速率下降。
不同包衣增重的SF3、SF5和SF6，NP的平均溶出時間（MDT）分別為11.09±0.198、12.12±0.261和14.52±0.456，F值為10.25，有統計學意義（p<0.05)；MP的MDT分別為13.71±0.638、11.48±0470和10.59±0.394，F值為29.6，有統計學意義（p<0.0001)。處方SF6對NP和MP的釋放模式表現出較好的控制，對其進一步優化。
表5包衣厚度對NP釋放速率的影響
3.9增塑劑對NP和MP釋放的影響
在高分子中加入增塑劑，可改變其物理性能並改善成膜特性。已有文獻報導了PEG在膜中所起的雙重作用：增塑劑(Zhang and McGinity, 1999a,b)和成孔劑(Guo, 1993)。膜由水不溶性聚合物-醋酸纖維素和水溶性組分PEG組成。兩種組分的比例決定了透水性。藥物釋放曲線顯示，在包衣增重相同時，當增加CA/PEG比值時，CA與PEG比值越大，包衣層透水性越差。當包衣層透水性非常高時，水滲透的主要阻力來源於水在片芯中的運輸而不是包衣層的滲透。因此，包衣層的CA/PEG比值可作為另一個配方變量（連同包衣厚度）來控制藥物釋放速率。滲透遞送系統中包衣層厚度（包衣層厚度增加，藥物釋放速度減慢）和CA/PEG比值對藥物釋放速率的影響與預期一致，即遞送速率與膜滲透性成正比。使用PEG-400作為包衣增塑劑，分別設計的不同包衣水平：10%（SF6)、20%（SF7)、30%（SF8)，研究其對NP和MP釋放行為的影響。表6顯示了PEG-400量的增加導致了NP和MP釋放百分比和釋放速率的增加。
不同增塑劑水平的SF6、SF7和SF8，NP的平均溶出時間（MDT）分別為8.03±0.810、14.52±0.456 和12.27±0.462，F值為9.042，有統計學意義（p<0.001)；MP的MDT分別為13.71±0.638、7.28±0472和9.305±0.340，F值為135.3，有統計學意義（p<0.0001)。考慮到PEG的親水性，他很容易離開CA膜進入水相環境。結果，就會在CA膜留下多孔結構，從而增加了CA膜的滲透性和SOTS[j2] 的藥物釋放速率。
3.10藥物釋放動力學
為了描述藥物釋放動力學，將最佳處方的溶出數據使用各種數學模型（零級釋放方程、一級釋放方程和Higuchi方程）進行擬合。按照零級、一級和Higuchi方程使用最小二乘法分析的結果見表7。擬合優度檢驗最佳（R2）作為選擇最合適模型的依據。按照一階和Higuchi方程擬合的數據，處方表現出相對較差的線性，而零階方程的回歸值表明最佳處方的藥物釋放與藥物濃度無關。
3.11pH的作用
圖2顯示了SOPT最佳處方（SF7)分別在pH1.2、pH改變方法、pH6.8三種介質中NP和MP的釋放結果。從圖中可以看出，藥物在所有介質中釋放曲線相似，表明所開發的製劑其釋放不受pH值影響。比較不同介質中的f1和f2值。NP在pH1.2和pH6.8之間的f1和f2值分別為3和77，在pH改變方法和pH6.8之間的f1和f2值分別為4和72；MP在pH1.2和pH6.8之間的f1和f2值分別為3和75，在pH改變方法和pH6.8之間的f1和f2值分別為2和83。結果顯示：藥物在所有介質中釋放曲線相似，表明所開發的製劑其釋放不受pH值影響。
3.12攪拌強度的影響
SOPT（SF7)中NP和MP的釋放與攪拌強度無關。100rpm與50rpm相比，NP和MP的f1均為4，f2分別為69和70；100rpm與150rpm相比，NP和MP的f1分別為6和2，f2分別為65和80。從圖3可以看出，在不同攪拌強度下，釋放百分比沒有顯著差異。
3.13滲透壓的影響
從圖4可以看出，當外部介質中的滲透壓增加時，SOPT最優處方（SF7)中的NP和MP釋放百分比在降低。介質滲透壓不同，最優處方釋放結果不同，此研究結果表明，藥物釋放高度依賴於釋放介質的滲透壓。介質的滲透壓增加，製劑中NP和MP釋放量就減少。釋放與介質的滲透壓負相關，證實滲透泵是成熟製劑的主要釋放機制。
3.14加速穩定性研究
片的外觀性狀沒有變化。從表8和表9可以看出，製劑在含量、硬度、脆碎度和釋放度等方面結果穩定。
從以上處方的釋放研究結果，可以得到這樣的結論：各處方的藥物釋放由滲透壓控制，滲透壓為主要釋放機制；釋放模式遵循零級動力學，獨立於環境介質和胃腸道流動性。兩種藥物的零級釋放模式可行性在SOPT開發過程中更好的實現。
3.15SOPT與常規劑型釋放模式比較
測得NP常規膠囊、MP常規片和SOPT的釋放速率，形成釋放曲線，繪製成圖5。可以發現，常規劑型釋放速率在初始時非常高，然後向零下降。但是，SOPT在24小時內觀察到大致恆定的速率。兩粒10mg規格的NP常規膠囊和兩片25mg規格的MP常規片與單個SOPT中的NP和MP含量相同。因此，將兩個NP和MP常規製劑以每隔12小時的方式加入溶出儀（類似於每日兩次給藥），然後就會得到這些製劑的模擬累積釋放速率。可知常規製劑為速釋劑型，兩粒NP和MP常規膠囊釋放速率曲線呈現急劇的波動，像個山形；NP最開始的速率為5.11%/h，最低值為0.55%/h；MP最開始的速率為11.31%/h，最低值為1.21%/h。另一方面，SOPT系統中NP和MP釋放速率大致恆定，NP在2小時為4.46%/h，20小時為4.15%/h；MP在2小時為5.16%/h，16h為4.97%/h。
3.16體內性能預測
疊加法（Ritschel,1989)用來預測SF7處方製備成製劑後的NP和MP穩態血藥水平。因有文獻報導（McClellandet al.,1991)滲透泵製劑表現出顯著的體內體外相關性，藥物釋放研究預測的穩態血藥水平數據可用於比較期望的血藥水平。圖6和圖7顯示了使用SF7處方單次測試劑量，兩藥物測試結果預測的穩態血藥水平與期望值比較結果。使用單次劑量之後預測的穩態血藥水平顯示血藥水平峰值分別為78.2ng/ml（NP）和56.2ng/ml（MP），在使用下一個測試劑量之前，血藥水平分別降至3.77ng/ml（NP）和2.39ng/ml（MP）。NP和MP的期望血藥濃度水平是通過零級遞送系統理論預測而來。從圖中清楚可見，預測的穩態血藥水平非常接近於期望的血藥水平。表10列出了使用製劑之後兩藥物（NP和MP）的預測CSSmax、CSSmin和AUC0−t預測結果與期望結果。SF7製劑的穩態參數%PD計算是將期望曲線得到的結果作為參照。%PD的絕對值均小於15%，說明製劑將產生接近期望的血藥濃度水平。因此，可以得出結論，開發的製劑（SF7)將在治療範圍內產生較好的血藥濃度水平，並將與期望的零級釋放模式相似。
4結論
本研究開發了一種可以同時遞送NP和MP的口服滲透系統。研究表明，這種系統的藥物釋放機制主要受滲透壓控制；釋放模式遵循零級動力學，與環境介質和胃腸道運動無關。夾心滲透泵片劑可以更好的實現延長兩種藥物零級釋放模式的可行性。本系統的原型設計可應用於其他的藥物組合（一種藥物微溶於水或不溶於水，另一種藥物易溶於水），以用來治療心血管疾病、糖尿病等。
感謝
感謝Madras Institute of Technology提供滲透壓儀和有價值的指導。
注本文翻譯者標註：
[j1]推動層應無原料，從推動層總量和後面的各層製備過程來看，推動層無原料
[j2]原文中為SOTS，我認為應是SOPT
第三群研如玉開始接受同行申請入群。歡迎遵守群規的同行加入。加群同行請修改群名片單位+姓名，非誠勿擾。
歡迎各位同行向本公眾號投稿。
微信訂閱號可以置頂了！把本號置頂，想看就看，不用再向下拉了！
投稿請聯繫群主（郵箱：9111628@qq.com）或微信編輯（1642214@qq.com）。
請欲加入本群同行仔細閱讀本群首頁介紹了解本群加群要求和群規則。
查看以前的文章請關注本公眾號之後查看歷史消息。
——研如玉——
藥研人的網上家園
想與4000多名業內實名群友一起探討問題嗎？請快快加入本群
醫藥信息交流群號：555352622目前已經接近2000人
研如玉群號：600036730目前接近百人，歡迎各位加入。
申請加群：單位+姓名+電話申請，否則一律拒絕