金賽增,超 2000 例抗體零檢出!

2020-12-18 騰訊網

金賽藥業推出的聚乙二醇重組人生長激素是生長激素領域的劃時代性突破，結束了近 60 年來生長激素需要每天注射的歷史，使生長激素從每天注射一次變為每周注射一次。聚乙二醇重組人生長激素（商品名：金賽增）在 2014 年獲批上市，為全球矮小兒童帶來了新的選擇。

聚乙二醇重組人生長激素目前已獲批用於治療生長激素缺乏症 (GHD)。特發性矮小、小於胎齡兒、Turner 症候群等其它適應症也正在進行 II 期臨床試驗。

01

聚乙二醇重組人生長激素的免疫原性極低

聚乙二醇重組人生長激素治療 GHD 患者的 IV 期臨床試驗中，2158 例患者治療 26 周過程中生長激素抗體檢出率為零[1]，說明聚乙二醇重組人生長激素免疫原性極低。

02

免疫原性的概念及危害

藥物的免疫原性是指藥物刺激機體形成特異性抗體或致敏淋巴細胞的性質。藥物的免疫原性可能會導致藥物療效降低、不良反應增加甚至誘發嚴重安全性事件。

所有轉基因改造的蛋白質分子都有由於免疫原性引發免疫反應的風險，因此聚乙二醇重組人生長激素的免疫原性也應更加受到關注，聚乙二醇重組人生長激素通過 PEG 化長效技術將免疫原性風險儘可能降到最低。

某治療 RA 的生物製劑，85 例 RA 患者接受該單抗治療 4.42 年，28 例患者（32.9%）檢出藥物抗體，其中 9 例患者發生輸液反應，均為抗藥物抗體陽性，且這 9 例患者抗體水平顯著高於其他抗藥物抗體陽性而未發生輸液反應的患者，說明藥物的免疫原性可能會增加藥物不良反應[7]。

某生物製劑，上市 10 年後發生 PRAC 爆發，也與其誘導產生抗體有關[8]。

03

影響生物製劑免疫原性的藥物因素

生物製劑的免疫原性與多種因素相關。相關的藥物因素包括劑型、結構等。粉劑藥物的免疫原性高於水劑藥物，因為粉劑使用冷凍乾燥技術製備過程中可能導致蛋白質空間結構改變，使免疫原性增加。

非天然蛋白質免疫原性（如融合蛋白）高於天然蛋白質；修飾物以非天然肽鍵（如酯鍵）連接的蛋白質分子免疫原性高於以肽鍵連接的蛋白質分子；有突變位點的蛋白質分子免疫原性高於無突變的蛋白質[9、10]。

04

聚乙二醇重組人生長激素結構天然使其免疫原性極低

聚乙二醇重組人生長激素使用的是金賽藥業獨創的聚乙二醇（PEG）生長激素偶聯技術，是全球第一支 PEG 化長效生長激素，通過對生長激素進行 PEG 化修飾使生長激素長效化。

聚乙二醇重組人生長激素由惰性 PEG 與生長激素以天然肽鍵直接連接，PEG 分子免疫原性極低，PEG 和生長激素連接的化學鍵是天然肽鍵，無免疫原性。而且聚乙二醇重組人生長激素為水劑，使用蛋白質穩定技術製備，未經過粉劑的冷凍乾燥過程，空間結構與天然生長激素一致，所以聚乙二醇重組人生長激素的免疫原性極低。

05

其他長效生長激素免疫原性較高的原因

部分正在開展臨床試驗的長效生長激素使用的長效化技術目前尚不能實現天然結構，可能是導致免疫原性較高的原因，臨床試驗過程中也均有抗體產生。以下表格為不同生長激素長效化技術及抗體的情況對比。

血漿白蛋白融合技術是脂肪酸通過乙醯化和定點突變的生長激素融合，其脂肪酸臂可與體內的血漿白蛋白形成可逆結合，從而延長半衰期。但是生長激素與血漿白蛋白形成了融合蛋白，融合蛋白為非天然蛋白，導致藥物免疫原性增加。這個新形成的蛋白質分子還存在突變位點，也進一步增加其免疫原性[2]。

前藥技術通過惰性載體與生長激素結合，使生長激素長效化。前藥技術的生長激素分子包含有 3 種成分，生長激素分子、保護生長激素的惰性載體、以及暫時結合兩者的連接子。它的連接子為非天然肽鍵，導致其免疫原性增加。同時這種生長激素為粉劑，冷凍乾燥過程可能會破壞蛋白質的空間結構，也導致免疫原性增加[3、4]。

CTP 蛋白融合技術是通過 CTP 與生長激素結合，CTP 可以延長生長激素半衰期。生長激素與 CTP 結合形成了非天然蛋白質，故免疫原性較高[5、6]。

06

寫在最後

聚乙二醇重組人生長激素是生長激素的劃時代產品，金賽增的上市標誌著生長激素進入周注射時代。它不僅是全球第一支 PEG 化長效生長激素，而且結構天然，免疫原性極低。臨床上應用聚乙二醇重組人生長激素（商品名：金賽增）治療，可以更好保證患者的療效和安全性。

參考文獻

[1] 羅小平. 聚乙二醇重組人生長激素注射液治療兒童 GHD 四期臨床研究. 中華醫學會第二十四次全國兒科學術大會. 2019

[2]Journal of the Endocrine Society 3(Supplement_1) · April 2019

[3] Chatelain P, Malievskiy O, Beckert M, et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2017. 102 1673–1682

[4]RESULTS OF THE PHASE 3 heiGHt TRIAL

[5]Zelinska N, Iotova V, Hart G, et al. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(5):1578–1587

[6]Long-Term Safety of a Once-Weekly Somatrogon (hGH-CTP)_ 4-Year Results of a Phase 2 Extension Study in Children with Growth Hormone Deficiency

[7]Rheumatology 2011;50:1445 1452

[8]http://finance.sina.com.cn/stock/usstock/c/20110924/010110533126.shtml

[9] 王海學等，生物類似藥的免疫原性研究與評價技術思考，中國藥學雜誌 2015.

[10] 張敬如等. 蛋白質藥品的真空冷凍乾燥技術及研究進展 [J]. 中國藥業. 2006 年第 15 卷第 13 期

責任編輯：陳靜 李曉潔

題圖來源：站酷海洛

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