5是5個要：要對照，要隨機，要雙盲，要多中心，要有患者知情同意；
2是2個不要：不要隨便找幾個人就做試驗，不要試驗還沒做完就說有效；
0是零容忍：零容忍沒有臨床試驗驗證的藥物
5.20: 為了愛，要選擇
今天（5月20日）是國際臨床試驗日。
中國開展了589項新冠臨床試驗，但疫情在3月底已基本結束，到目前為止，除了疫苗的臨床試驗，能做的已經做完，但 目前 都沒有拿得出手的結果，是不是都「失敗」了？是中國的臨床試驗出了什麼問題嗎？
在中國正式的臨床試驗，都會在「中國臨床試驗註冊中心」登記註冊。註冊中心的網站上，使用「冠狀病毒」進行檢索，顯示出有589個已經登記的臨床試驗。
在解讀臨床試驗之前，有必要正確地區分一下不同臨床試驗的目的。 並不是所有的臨床試驗，都是為了探索新的治療方案。 有一些臨床試驗，只是對患者進行觀察，或者獲取患者的一些病理樣本，進行分析研究。涉及治療的，屬於幹預性研究。在這些註冊的新冠臨床試驗中，明確註明為幹預性臨床試驗的，有310個，大約佔所有相關臨床試驗的一半。
而在這些幹預性的臨床試驗中，大部分為早期臨床試驗，屬於預試驗，主要目的為探索可行性及治療的安全性，目的本來就不是為了獲得療效的證據。也有一些是疫苗的臨床試驗，參加試驗的並不是新冠患者，不在本文的討論範圍。
大家所關注的，是那些能夠證明藥物治療效果的臨床試驗，也就是臨床2期、3期的試驗。這樣的試驗有多少呢？
在註冊中心正式登記的臨床試驗中，3期臨床試驗只有2個：
2期臨床試驗，也只有6個：
2期和3期的臨床試驗，總共加起來只有8個。（註：曹斌教授所負責的瑞德西韋、克力芝兩項臨床試驗，直接在clinicaltrials.gov註冊，不在這289個臨床試驗之中）
除此之外，還有56個被列為「上市後研究／4期臨床」的試驗，也應該是為了證明療效的。這也是一個比較奇怪的現象！理論上來說，這一類研究所指的「上市」，是針對該適應症而言，但是很顯然，即便某個藥物已經獲批其他的適應症,但在申報新冠臨床試驗的時候，該藥物也不會有「新冠」這個適應症，就不存在已「上市」的問題，也就不可能有所謂的4期臨床。
以癌症治療為例，假設一個獲得藥物批准用於黑色素瘤，如果想進行一個肺癌的臨床研究，最多也就只能是進行3期試驗，不可能進行4期臨床。同樣的道理，雖然氯喹被正式用於瘧疾的治療，但是並不能認為就可以用來進行治療新冠，所要進行的臨床試驗，也不可能是4期臨床試驗。
不管怎樣，從註冊登記就可以看出臨床試驗的混亂。也可以看出在這些臨床試驗裡，有著太多太多的凌亂的預試驗。一場人類經歷的瘟疫，變成了臨床試驗的「盛宴」，結果感覺只留下了杯盤狼藉。
到目前為止，中國的疫情已經基本結束，中國的臨床試驗也已經基本結題，但似乎並沒有出現什麼值得歡呼的好消息，這些證明藥物療效的臨床試驗，可以判定 近乎 全都「翻車」了。
早在2月24日，《中華流行病學雜誌》就發表了《關於科學、規範、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》。專業人士指出，因項目眾多，患者數量不能滿足研究要求，這會導致研究難以獲得預期結論，臨床研究也難以提供高質量的有效性和安全性證據，會讓受試患者、研究者和管理部門的努力付諸東流。
而在3月29日，國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制科研攻關組也發布了一份「關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知」，要求對有關的臨床試驗加強監管，並要求「自發布之日起開始實施。已經開展（首例受試者已入組）但尚未完成的臨床研究，醫療機構應當自本文發布之日起3個工作日完成立項、登記並上傳信息等工作。逾期未完成的醫療機構，不得繼續開展臨床研究工作。」
根據報導，在此之後，有43項臨床試驗已主動撤回。但是，中國的疫情在2月底基本已經進入收尾狀態，能做的臨床已經做了，不能做的也基本沒有機會做了。
疫情就是一面鏡子。這次疫情，暴露了國內臨床試驗的「大躍進」以及一轟而上的混亂局面，所帶來的嚴重後果：雖然有589項臨床試驗，但除了疫苗之外，至今 尚無一項 拿得出手的成果。
臨床試驗的目的到底是為什麼？
中國藥品質量為何不如印度？
臨床試驗，是為了讓一款藥物獲得批准，能夠正式推廣和銷售嗎？
如果這是真正的目的，那其實有很多辦法可以達到這個目的，甚至並不一定要通過非常複雜的臨床試驗。比如說，「非典」發生於2003年，在那一年及隨後的幾年裡，中國快速批准了大量的藥物。有資料表明，僅2005年一年，藥監局批准了11086件藥品註冊申請事項，其中批准新藥1113個，改變劑型的品種1198個，仿製藥品8075個。
這個數字是驚人的，且不說仿製藥品，就算新藥，也幾乎是美國每年批准的新藥數量的10倍。
當年獲得批准的那些「新藥」都還在，但是，當年的藥監局局長鄭筱萸，已經因為受賄被判處死刑，並於2007年被執行注射死刑。
當年的那些「新藥」到底有沒有做過什麼臨床試驗？結果有多可信？我想答案已經被鄭筱萸帶走了。
所以，做臨床試驗的目的，並不是為了讓一個藥獲得批准，而是要知道一個藥物是否治療有效、安全可靠。這是一個科學問題，就必須要遵循科學的方法來回答。
至於藥品的審批，這是一個行政問題。從理論上來說，如果審批基於科學的臨床試驗，可以減少「鄭筱萸」的出現。但如果純粹是靠行政手段來審批新藥，「鄭筱萸」就不可避免。
如果說2007年之前，是中國藥監審批的「至暗時代」，那在2007年之後，中國一直在「循證審批」 的道路上前進。為了解決歷史遺留的包袱，中國推行了藥物的「一致性評價」，要求仿製藥品要與原研藥品質量和療效一致。如果僅靠行政審批的手段，中國的藥品可以在數量上迅速大躍進，「趕英超美」，但是在質量上連印度都無法超越。如果堅持「循證審批」的道路，雖然速度會慢一點，但是可以薄積厚發，真正成為一個製藥強國。
應該說，「臨床試驗」的觀念在中國還是比較深入人心的，也正是因為如此，在新冠爆發之後，才一下子冒出幾百個臨床試驗。從一個方面來說，這是對「循證醫學」的鼓勵和期望，是值得點讚的；但是從另外一個方面，卻暴露出了各方人士對臨床試驗的認知不足。
▎武漢金銀灘醫院的醫務人員與患者
為什麼將近300多項治療性臨床試驗，
不可能得到治療的有效性數據？
看來臨床試驗裡有很多坑。進行臨床試驗，需要注意哪些問題？或者說怎樣做，才能提高臨床試驗的質量，提高獲得成功的勝算呢？
1. 回顧性研究，並不是真正的臨床試驗
在很多人的印象裡，臨床試驗就是人體試驗，只要是有人體試驗中的數據，就當成是臨床試驗的數據。這是錯誤的。
這裡涉及一個「前瞻性」和「回顧性」的問題。「前瞻性」，是指在研究開始的時候，還沒有開展幹預性治療；而「回顧性」，是指在研究開始的時候，幹預性治療已經結束，因為只是對之前結果的分析。
比如登記註冊的一個幹預性試驗 ，項目名稱為「大劑量靜脈注射維生素C在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）重症患者急性加重期的改善作用研究」（註冊號：ChiCTR2000032716）。這個研究裡，分別有6個重症患者，6個危重症患者。但是，這個研究雖然是幹預性研究，但是卻是「回顧性研究」、「病例研究」，即便發現其中部分患者好轉了，也不可能得出治療有效的結果。
為什麼呢？因為「回顧性」的研究，可能只是選擇某一個有局限的人群，看到的只是森林裡的幾棵樹，可能有代表性，也可能沒有代表性。如果開展「前瞻性」的臨床試驗，才能比較客觀地獲得結論。
之前媒體上曾經提到過一個《中華傳染病雜誌》發表的克力芝和阿比多爾的臨床使用的報告，稱其為臨床試驗[1]。該研究未發現洛匹那韋利託那韋和阿比多爾具有改善新冠肺炎症狀或縮短呼吸道標本病毒核酸轉陰時間的作用。但是，這份報告只是一個回顧性分析，並不是嚴格設計的臨床試驗。這樣的研究，只能推斷出藥物的治療效果可能不明顯，並不能說明是否就毫無效果。
與此相反，媒體上還有一個有關中藥治療新冠肺炎的報導：
「武漢市中西醫結合醫院住院1476例，其中重症、危重症患者662例（這當中中藥湯劑組484例，非中藥湯劑組178例）。中藥湯劑組死亡15例，未用中藥湯劑組死亡56例。他介紹，中藥湯劑組的死亡風險下降了87.7%，與未用中藥湯劑組的差異具有統計學意義。核算死亡率可知，中醫湯劑組死亡率3.1%（15/484），非中藥湯劑組死亡率31%（56/178），兩者相差高達10倍。」
這也同樣屬於回顧性分析，並不是臨床試驗。如果是臨床試驗，在分組進行治療的時候，會保證「中藥湯劑組」和「未用中藥湯劑組」兩組患者的病情、年齡都有可比性。否則，有可能危重症患者已經做上了插管，連自主呼吸都無法進行，當然也無法喝下中藥湯劑，所謂的「未用中藥湯劑組」，其實是因為病情更加嚴重而死亡率比較高，跟是否喝了中藥沒有多少關係。
如果研究者認為回顧性研究的結論可靠，需要進行正式的「前瞻性」臨床研究來證明。
2. 沒有對照組的臨床試驗 （單臂試驗），無法得出結論
既然是為了獲得療效的證據，臨床試驗就需要有對照治療。有了對照治療作為參考，才知道新的治療到底有沒有更好的效果？如果對照治療是安慰劑，新的治療看不到更好的效果，就說明用不用新的治療，區別不大。
現代醫學要前進，臨床試驗不但需要有對照，而且必須使用目前已經證明有效的標準治療，以保證新藥創新是真的創新，不是原地踏步。
只有對於一個有100%死亡率的疾病，如果一個藥物可以減少死亡率，從倫理上考慮，可以不使用對照治療。但是，新冠肺炎並不是100%致死的疾病，甚至有無症狀的人，如果沒有對照治療，確實不知道某種治療的效果到底如何。
在臨床登記中，有23個幹預性試驗登記為單臂試驗。有一個研究，「評價達諾瑞韋鈉片聯合利託那韋治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的療效及安全性的隨機、開放、對照臨床研究 」（註冊號：ChiCTR2000031734）。即便課題的標題裡有「對照試驗」，但是試驗設計裡只有一組：
需要說明的是，對於一個未知的藥物，確實有必要進行臨床一期研究，以獲得藥物使用劑量和安全性方面的信息，這種早期的研究是不需要對照的，但是其目的並不是為了驗證是否有藥效。
3. 臨床試驗的主要終點，需要謹慎選擇
在設計臨床試驗的時候，必須確定一個考察的主要指標，如果治療方案在這個指標上顯示出明顯優勢，就可以說臨床試驗「達到了主要終點」，獲得了成功。由此可見，對這個指標的選擇，是很關鍵的。
對於新冠病毒感染來說，這個指標可以是病毒的轉陰時間，也可以是臨床症狀的改善，還可以是死亡率。
很顯然，如果入組臨床試驗的輕症患者比較多，死亡率就不是一個好的指標，因為即便對照組死亡率也不會太高。理論上來說，病毒轉陰的時間，就是一個比較合理的指標，很多臨床試驗也是使用「減少病毒轉陰時間」作為臨床試驗的主要終點。
但是，由於病毒核酸檢查存在假陰性的問題，不管是由於取樣操作還是試劑盒的原因，報導中假陰性的比例可以高達40%。對於一個50人的臨床試驗來說，有20人可以在一次檢測中出現假陰性，有8人可以連續兩次檢測出現假陰性，成為誤診。如果以兩次轉陰作為主要指標，很顯然這8個誤診將極大地幹擾試驗的結論。
國內和國外所開展的瑞德西韋臨床試驗得到了不同的結論，雖然兩個試驗的主要終點是臨床症狀的改善，但是改善的具體標準是不一樣的。在國際試驗中，最後使用也並不是一開始所制定標準，而是後來修改過的。有人對此可能會驚訝，感覺研究者有投機取巧的嫌疑。實際上，這是允許的，只要是在揭盲之前進行修改，理論上都不影響研究的結論。當然了，在一般情況下，都需要與FDA提前溝通，在獲得認可後修改主要終點，否則研究數據也會受到質疑。
4. 臨床試驗的樣本量，決定了瑞德希韋等試驗導致的國內外不同結果
如果要比較山的高度和人的高度，因為差距太大，只需要比較一座山、一個人就行了；如果要比較兩個國家的居民的身高，就不能隨便找幾個人來比較，以此獲得靠譜的答案。
臨床試驗到底需要多少人？這取決於試驗組和對照組的區別有多大。
國內洛匹那韋/利託那韋對重症新冠肺炎的臨床試驗，得到了陰性的結果[2]。洛匹那韋-利託那韋組和常規治療組在入組治療28天時的死亡率分別是19.2%和25.0%，從數據上看，兩組還是有一點區別的，洛匹那韋-利託那韋組的死亡率要低一點，但這差別在統計分析上達不到顯著性。
如果是19.2% 和25.0%的差別，理論上需要多少受試者才能看出洛匹那韋-利託那韋的治療效果呢？1600人。這個臨床試驗實際上入組了多少人呢？199人。這1600人和199人的差距，就是失敗和成功的差距。
我們再看瑞德西韋臨床試驗。國外的試驗獲得了成功，總共入組了1063人。中國進行的試驗夭折了，自然沒有獲得一個陽性的結果，入組了多少人呢？236人，只到達了預期入組人數的一半。
在中國的310個幹預性新冠臨床試驗中，並不是所有的項目都有對照組。在那些有對照組的臨床試驗中，有多少入組人數是基於對統計學方面的考慮？我相信這會是一個悲觀的答案。
前述曾提及一個註冊登記的臨床研究，「高劑量維生素C聯合中藥方劑治療普通和重型新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的療效及安全性」（註冊號: ChiCTR2000032717）,根據所提交的計劃，該研究將總共入組60名患者，但是要分6個組，每組只有10人：
像這樣的研究，比比皆是。
在疫情中，世界衛生組織聯合考察組在中國進行了考察，在對中國防疫工作努力做出肯定的評價之後，也在如火如荼的「臨床試驗」中發現了問題：本來新冠病毒的感染者很多，但是隨著大量患者出院，而同時展開的臨床試驗太多，招募患者變得越來越難。
在中國進行考察時，WHO聯合考察組外方組長、世界衛生組織總幹事高級顧問布魯斯•艾爾沃德認為唯一有希望的是瑞德西韋的臨床試驗。當時所發表的觀點，被很多人誤讀了，覺得WHO的官員也很不靠譜，試驗結果還沒有出來，怎麼就敢給藥物的有效性背書？實際上，他這個說法想要表達的，並不是對瑞德西韋有效性的支持，而是對絕大部分在開展的臨床試驗的失望，從設計上就可以看出失敗的苗子，因為根本不可能獲得是否有療的確切答案。
5. 臨床試驗失敗的最大的原因：試驗藥物療效不明顯，沒有特效藥
在導致臨床試驗失敗的所有原因中，藥物的療效不夠好，應該是最重要的原因。
如果瑞德西韋是一個特效藥，治療效果與對照組的差距，是山高與人高的差距，就不會在乎到底是入組了400人還是200人，甚至像很多試驗設計的那樣，40～50人就足夠了。
如果瑞德西韋是一個特效藥，也不用在乎臨床症狀改善的標準，是用中國研究中使用的標準，還是國外研究中的標準，更不需要小心翼翼地對標準進行修改，儘量把藥物治療的優勢展示出來。
很不幸的是，我們面臨的就是一個沒有特效藥的時代。洛匹那韋/利託那韋是抗愛滋病毒的藥物，並不是為新冠病毒量體裁衣而設計的藥物；瑞德西韋是抗伊波拉病毒的藥物，也不是為新冠病毒量體裁衣而設計的；氯喹是抗瘧疾的藥物，同樣也不是為新冠病毒量體裁衣而設計的。
正是因為在臨床研究過程中發現藥效不行，才有必要對試驗進行調整。當國外瑞德西韋臨床試驗擴大入組人數規模時，其實就可以了解到瑞德西韋並沒有特效藥的效果。如今美國FDA給予瑞德西韋緊急使用授權，批准用於新冠的治療，也不認為它是一個特效藥。但是，瑞德西韋可以成為「雞尾酒」治療中的一個部分，聯合其他藥物來獲得更好的效果。
「三個臭皮匠，頂個諸葛亮」。所以，在沒有特效藥的時代，聯合療法就是一個必然的出路。國內的洛匹那韋/利託那韋臨床試驗失敗了，但是，一項來自香港大學的2期臨床試驗結果顯示：使用「幹擾素β1b+利巴韋林+洛匹那韋/利託那韋（克力芝）」的三聯方案治療，可以加快輕中度新冠患者的康復！這項研究發表在5月8日的《柳葉刀》上[3]。
這個研究的主要考察指標，是鼻咽拭子的病毒轉陰時間，從開始治療到連續兩次核酸檢測陰性，使用三聯方案治療只需要7天，而使用洛匹那韋/利託那韋的對照治療需要12天。當然，從治療效果來說，三聯方案越早使用，效果越好，在症狀出來後7天之內開始治療，效果非常明顯，但是如果在7天以後，因為擔心幹擾素β1b可能導致免疫過激反應，治療方案只是利巴韋林+洛匹那韋/利託那韋，治療效果就不明顯了。
臨床試驗的效果不佳，很容易進行全盤否定。但是，臨床試驗是科學實驗，嚴格來說，只要是認認真真的試驗，沒有絕對失敗的試驗，只有尚未成功的試驗。即便治療組的療效比對照還差，也可以證明這是一條錯誤的道路，需要走其他的治療方式。
雖然科學研究都是有意義的，但是面對著對人類影響巨大的傳染病，當務之急是儘快找到有效的治療方案。
病毒給人類帶來了災難，其實也帶來了機會，但如果不能珍惜機會，那才是人類最大災難。怎樣抓住機會，仁者見仁，智者見智。
復盤中國進行的300多項「治療性」新冠的臨床試驗（這300多項為明確標註幹預性治療新冠病毒的臨床試驗，其他的200多項為回顧性等形式的臨床試驗），也許更有意義的問題應該是：我們如何可以做得更好？
如下幾點，應該可以作為拋磚引玉的建議：
1. 需要充分利用中國體制的優勢，集中力量推行有前景的多中心重大試驗
前面講過，對於臨床試驗來說，樣本量是決定試驗是否能獲得陽性結果的一個關鍵因素。新冠爆發後，武漢就有幾萬確診患者，大家感覺入組人數不是很多，但是中國瑞德西韋招不滿患者的事情確實發生了。
並不是所有的患者，都適合一個藥物，而所有臨床試驗，都會設置患者入組的條件。在某一個醫院能入組試驗的患者，其實非常有限。如果僅靠研究者發起臨床試驗，局限於研究者所在的醫院，無法獲得足夠的樣本量。
也正是因為如此，目前國際上新藥的臨床試驗一般都在多中心開展，背後都需要有製藥企業的支持。多中心開展臨床試驗，如果成功了，也更能說明治療方法的普適性。
反觀目前新冠的治療藥物，大部分都是老藥新用，很多都是沒有專利保護的藥物，很難由藥企來支持臨床試驗的費用。這正是因為這個原因，300多個新冠的臨床治療試驗，幾乎都是研究者發起的試驗。
中國在抗疫過程中展示出來的社會組織能力，已經為世人所矚目。如何充分利用政府、社會對研究的支持，進行有效的協調，組織大規模的臨床試驗，而不是規模小、得不到明確答案的試驗，國內相關主管部門應該有這個智慧。
值得一提的是，香港獲得陽性結果的洛匹那韋/利託那韋三聯治療臨床試驗，在香港6所公立醫院開展，總共入組了127名新冠肺炎患者。這聽上去沒有多少，但是人數已經是當時香港全部確診患者的80%。試想一下，如果不是集中力量，選擇重點進行的臨床，這個試驗還可能成功獲得陽性結果嗎？
2、如何取捨那些沒有前景的臨床試驗
如果要集中力量，那就不得不有取有舍。取捨的標準是什麼呢？應該也是以實驗數據為準則。
在體外實驗中，瑞德西韋、氯喹的體外抗病毒活性（半抑制濃度）分別是0.77 uM和1.13 uM。這個數值越低越好，說明藥物只要很低的濃度，就能達到抑制效果。
一般來說，只有體外試驗的數據，根本不能用來作為支持臨床試驗的證據。即便是一個藥物已經用來進行其他的臨床治療，也只能提供安全性方面的證據，並不能保證臨床試驗就可以獲得成功。這就像一個獲得批准用於黑色素瘤的抗癌藥物，如果沒有進行肺癌的臨床試驗，也不知道是否就可以用來有效地治療肺癌。
但是在面對疫情的特殊情況下，根本沒有時間先進行動物實驗來驗證，只能依靠體外細胞試驗的數據來作為是否進行臨床試驗、是否優先選擇的依據。
目前臨床試驗的結果證實，即便是uM級別的活性物質，臨床抗病毒效果也非常有限。所以，如果一個「神奇」的抗病毒成分，半抑制濃度是100uM以上，那還是洗洗睡吧，千萬不要去佔用臨床資源，去搶奪病人。
有時候，不作為，是對社會最大的貢獻。
3. 專業的事，讓專業的人來做
不可否認，臨床的醫生有很多的治療經驗，這是必須尊重的。但是，這並不意味著任何一個臨床醫生，都可以專業地領導進行大規模的臨床試驗。組織這樣的臨床試驗，也需要專業的人來進行，比如現在就有專門做這樣業務的CRO公司。
所以，國家、社會、醫院對臨床試驗的支持，應該思考如何有效地將醫生和臨床CRO公司進行組合，以獲得更高質量的臨床試驗結果。這應該是一個趨勢，但是如何監管、如何保證透明化，也需要智慧。
另一方面，還是應該鼓勵一線醫生參與臨床研究，如果是研究者發起的臨床研究，在不影響重點臨床試驗的情況下，入組試驗的人數合理即可。這種試驗只是早期的試驗，一般不可能獲得嚴謹的結論，但是可以對臨床效果做出一定的評判，成為展開大規模臨床試驗的依據。
中國開展的瑞德西韋等藥物的臨床試驗，之所以無法對入組人數做出比較準確的判斷，一個重要的原因是之前沒有早期試驗的結果來作為依據。而也正是在基於中國臨床試驗經驗的基礎上，國外的臨床研究才及時調整了入組人數，保證試驗能夠獲得一個陽性的結果。
如今疫情在中國已經得到非常有效的控制，但是並不能說疫情就已經完全結束。目前在局部地區，還是有本土病例發生。同時，因為全球廣泛發生的疫情，輸入病例也是中國面臨的壓力。
面對這些病例，中國還是有機會繼續一些臨床研究。沒有了突如其來的疫情壓力，希望中國能夠從容進行更新的具有前景的臨床試驗，珍惜寶貴的機會。
1. 陳軍, et al., 洛匹那韋利託那韋和阿比多爾用於治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究. 中華傳染病雜誌, 2020. 38(00): p. E008-E008.
2.Cao, B., et al., A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalizedwith Severe Covid-19. N Engl J Med, 2020. 382(19): p. 1787-1799.
3.Hung, I.F.-N., etal., Triple combination of interferonbeta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment ofpatients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2trial. The Lancet.
本文作者
張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。