翻譯 任雲;審校 郭克芳
復旦大學附屬中山醫院
心臟手術術後死亡率自2000年後已大幅下降,但術後房顫和譫妄仍然常見。房顫是心臟手術後最常見的房性心律失常,不但會延長重症監護和住院時間,也會增加醫療費用及死亡率。譫妄預示著不良的認知恢復、功能減退、入療養院治療甚至死亡。心臟手術和體外循環激活交感神經系統,觸發全身炎症反應,這都會促進房顫和譫妄的發生。右美託咪定(Dexmedetomidine, Dex)是一種中樞α-2受體激動劑,常用於鎮靜治療。Dex阻滯交感神經,降低心率及心肌氧消耗;同時也會抑制竇房結和房室結的功能,加上具有抗炎作用,使Dex成為術後房顫的合理預防用藥。Dex有抗炎作用並可減少阿片類和苯二氮卓類藥物的需求,並保留了接近正常的睡眠結構,這對術後譫妄具有理論上的防治作用。但之前的諸多研究結果均無法有力證實Dex的這兩種作用,本文作者進行了相關研究,相關結果在2020年7月18日發表於Lancet雜誌。
內容
方法:
本研究為多中心、雙盲、平行設計的優效性研究,共有6家醫院參與了本研究。入選標準為年齡18~85歲、心率大於50次/分、進行擇期體外循環下心臟外科手術的患者。排除標準包括:病竇或W-P-W症候群、房室傳導阻滯、對Dex過敏、肝病、30天內房顫史、永久起搏器植入、30天內使用過胺碘酮或Dex、射血分數小於30%或嚴重心力衰竭、7天內心肌梗死、體重指數超過40kg/m2及48小時內服用過可樂定。
入組患者按1:1比例隨機分配至Dex組或生理鹽水組,試驗藥物由不參與研究的助理準備,研究者和臨床醫生均對分配不知情。術前用藥、麻醉方式和體外循環均按照各個參與醫院常規進行。Dex或相同劑量的生理鹽水輸注時不使用負荷劑量,在切皮前開始以0.1g/(kg·h)速度輸注,在體外循環結束時增加至0.2g/(kg·h)。麻醉醫生可在必要時降低Dex的劑量以維持血流動力學平穩,同時可決定阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的用量。在手術結束時,將試驗藥物劑量增加至0.4g/(kg·h)並維持至輸注開始後24小時。同樣在術後,醫師可根據臨床表現減少Dex的用量或是使用異丙酚、阿片類及苯二氮卓類藥物提供額外的鎮靜和鎮痛,但不能預防性使用胺碘酮。
主要觀察指標為收入ICU至術後5天或出院期間的房顫及譫妄。患者在ICU內接受持續的心電監護,並在轉入普通病房後每天接受早晚各一次的12導聯心電圖檢查直至術後5天或出院。房顫診斷由對分組不知情的心內科或麻醉科醫生得出,診斷標準包括醫生臨床診斷、自動記錄的大於5分鐘的房顫及心電圖檢查發現的房顫。在譫妄評估之前先進行RASS鎮靜評分,RASS≥-3分後使用CAM-ICU進行譫妄評估。評估由經過培訓的對分組不知情的臨床醫生進行,上午評估在10點之前進行,下午評估晚於5點。護理人員每日也獨立進行譫妄評估並記錄患者的精神狀態。譫妄診斷標準為CAM-ICU量表顯示陽性或是護理人員記錄的明確譫妄狀態。研究的次要觀察指標包括術後5天內腎功能變化、術後90天的持續切口疼痛;需要治療的心動過緩及低血壓、中風、心肌梗死、深靜脈血栓、肺梗塞、切口感染和死亡也被記錄。
結果:
患者入組在2013年4月17日至2018年12月6日期間進行。在入組83%的患者後進行了第五次中期分析,由於顯示研究藥物無效,執行委員會提前終止了研究。最終入組的798例患者中,400例接受了右美託咪定治療,398例分配至安慰劑組,每組各有兩例被排除(圖1)。入組患者的基線特徵見表1。
在Dex組房顫的發生率為30%,而對照組為34%,Dex對房顫的作用沒有顯著性差異,相對危險度(relative risk,RR)為0.91(97.8% CI 0.72-1.15; p=0.34)。在試驗組有17%的患者發生了譫妄,而對照組為12%,RR值為1.48(97.8% CI 0.99-2.23; p=0.026, p≤0.022為有顯著性),見表2。對各個醫院數據單獨進行的分析以及對年齡、性別、手術方式進行的亞組分析均得出了同樣無效的結論(圖2)。同時Dex沒有對術後腎臟功能以及90天後的切口疼痛產生顯著影響。
接受Dex治療的患者在ICU停留時間更久(中位時間51h,而對照組為47h),臨床上需要治療的低血壓在Dex組發生率為57%而對照組為36%。事後分析顯示在113例發生術後譫妄的患者中有58%發生了顯著的低血壓,而在663例未發生譫妄的患者中僅有44%出現低血壓,見表3。
結論:
心臟手術麻醉誘導即開始輸注右美託咪定並維持24小時不能減少術後房顫及譫妄的發生。右美託咪定甚至可能加重譫妄的發生(沒有達到統計學差異),這可能與其誘發的低血壓相關。對於接受心臟外科手術的患者,不推薦以減少房顫或譫妄的目的使用右美託咪定。
點評
右美託咪定因為可減慢心率、延緩傳導,被認為可能有預防房顫發生的作用,在一項觀察性研究中,使用Dex可使房顫發生率降低26%。但這項研究中使用Dex的決定並非隨機,產生了偏倚和混雜因素,同時試驗藥物劑量和持續時間也不明確。這也是進行本研究的原因。另一項納入1295例患者的薈萃分析得出Dex不能降低心臟手術後房顫的發生率,但分析的9項研究中只有1項是以Dex對房顫的作用為主要研究結局。也有研究報導了術後開始使用Dex顯著降低了房顫的發生率(36%對比14%),但這項研究中僅88例的樣本量使結果缺乏說服力。本研究納入了9倍的病例數,且有113例陽性事件,使結論更有可信度。
Dex對於譫妄的作用已在三類人群中得到評估:重症監護患者、接受非心臟手術的老年患者以及接受心臟手術的患者。在重症患者的研究中,相對於異丙酚和苯二氮卓類藥物,Dex可降低譫妄發生率。需要重症監護的患者譫妄發生率通常高於外科術後患者,可能因為氣管插管時間更長以及監護室醫療環境更易引起譫妄。對於非心臟手術,有報導稱譫妄的發生率為12%,這與本研究的結論相近。在納入1387例患者的薈萃分析中,Dex將譫妄發生率降低了54%,。但在本研究中,Dex不僅沒有降低譫妄發生率,接受試驗藥物的患者譫妄發生率沒有降低,反而略有升高(17%對比12%),這樣的結論出乎意料,可能是由於藥物誘發的低血壓造成。
本研究也存在一些局限性。首先麻醉方式未嚴格控制,文中未提到麻醉深度監測和鎮靜深度監測,也未記錄除右美託咪定外其他麻醉藥的用量,在試驗組,若不相應減少其他麻醉藥的用量,或者出現低血壓後再減少其他麻醉藥的用量,勢必會使麻醉加深,而導致低血壓發生率增加,而深麻醉、腦電圖爆發抑制和低血壓都與術後譫妄發生增加有關。其次,儘管由經過培訓的醫生每天進行兩次譫妄評估,再加上護理人員每天一次的評估,一些細微的認知損害還是可能被忽略。最後,本研究使用了相對低的Dex劑量。
在高齡心臟手術患者,譫妄依然是一個未解的醫療難題,值得大家進一步研究探討,相對於使用一種藥物,可能圍手術期精細化的醫療護理、多模式幹預更為有效。
(翻譯 任雲;審校 郭克芳)
主要參考文獻:
Alparalan T, Andra D, Steven L, er al. Dexmedetomidine for reduction of atrial fibrillation and delirium after cardiac surgery (DECADE): a randomized placebo-controlled trial. The Lancet. 2020,396(10245):177-185.
(僅供醫學專業人士參考)