波斯帝國的軍隊來自亞洲西部的廣袤平原，他們習慣以極少的重裝步兵掩護海量的弓箭手作戰，其重步兵和弓箭手的比例在一些時候能達到驚人的1比9。在理論上，波斯人軍中海量的弓箭手在必要的時候，亦可以手持刀劍或長矛，參與白刃戰。
但波斯的對手希臘人來自多山的巴爾幹半島，在當地複雜狹窄的地理條件下，他們練就了獨特的方陣戰術，士兵們排列成密集的陣型，彼此之間相互掩護。通過這種密集陣型，保證在同樣寬度的戰場上，能投入比鬆散陣型的敵軍更多的士兵。確保即使總人數不如對手，但在第一線直接交戰的士兵中，己方有局部兵力優勢。
在馬其頓統一希臘各城邦之後，亞歷山大的希臘聯軍將其長矛加長到5米以上，這樣一來方陣中前三排的士兵都可以伸出長矛向前刺擊。這進一步強化了希臘式密集陣戰術的局部兵力優勢，使得波斯人雖然人數眾多，但真正在第一線和希臘人交戰的士兵，反倒可能同時遭受6-12人的攻擊，陷入局部的兵力劣勢。
長槍密集如同樹林一般的馬其頓方陣
深知己方無法和希臘人正面對抗的大流士三世並未束手就擒，他將戰場選在了平坦的高加米拉，希望能儘可能將戰線延長，發揮己方的人數優勢，從兩翼對希臘人完成包抄。同時集結了大量的鐮刀戰場，希望這些龐然大物的衝擊，能擾亂希臘人的陣線。
同時，大流士三世還僱傭了相當多對馬其頓霸權不滿的希臘戰士，依靠他們來強化波斯軍隊的正面作戰能力，並仿照希臘式方陣，建立波斯人的方陣部隊。
大流士三世給予厚望的秘密武器
但即使做了如此多的準備工作，在面對世界一流的統帥亞歷山大時，大流士還是品嘗到了凡人和天才對弈的痛苦。
雖然希臘人以密集的方陣聞名，但亞歷山大的軍隊中依然有很多來自其他民族的標槍手、弓箭手，亞歷山大在各分隊前都部署了這種輕裝步兵。大流士精心準備的數百輛鐮刀戰車，大部分就被這些靈活的輕裝步兵消滅。
少量倖存的戰場，雖然成功接近了希臘人的方陣，但訓練有素的希臘步兵通過變化隊形，在隊伍中給這些戰車讓出了一條通道，輕鬆避開了他們的衝擊。這些突入敵陣的戰車因為難以轉向，反而被希臘人包圍消滅。
但波斯的攻勢遠不止如此，大量亞洲式的重騎兵被派往兩翼，這些人馬具裝的精銳騎兵是當時亞洲最強大的重騎兵隊伍，而在這些波斯重騎兵的身後是大量的步兵。
面對這樣兇猛的攻勢，馬其頓軍隊的戰場指揮系統，發揮出了驚人的優勢。亞歷山大一邊指揮身邊的騎兵機動，一邊還能通過傳令兵、吹號和軍旗等手段，調撥其他位置的部隊相互增援。將波斯人攻勢全部擋住。
波斯人馬具裝的重騎兵
波斯人唯一的戰果，就是讓整個馬其頓左翼停下來進行防禦。當亞歷山大親自節制的右翼不斷前行後，就在中路的方陣步兵之間形成了一個致命的空檔。大流士當然不會錯過這個大好機會。他不僅派出從印度徵調的騎兵從正面發起進攻，也開始將原本排在二線位置的步兵調撥上來防禦，以填補騎兵出擊後中央陣線出現的空缺。
紅色為波斯，藍色為亞歷山大的希臘聯軍
此時波斯和馬其頓軍隊的陣型都出現了不同程度的斷裂，可以說誰能抓住時機，更快的突入敵陣，誰便能贏得這場戰役的勝利。
自開展以來，亞歷山大就統帥著馬其頓軍中最精銳的夥伴騎兵與近衛軍步兵機動到波斯中央戰線的側翼，等待最佳的下手時機。為此，他不僅要面臨整條戰線斷裂的危局，還必須對從側後方掠過的波斯騎兵視而不見。此時見到波斯陣線的空隙，立刻一馬當先突入敵陣，搶在波斯二線的步兵到位之前，直撲大流士而去。
大流士身邊的不死軍雖然浴血奮戰，但終究不敵馬其頓人步騎協同的攻擊。
馬其頓人的近衛步兵不僅能以嚴密的方陣推進，也能跟隨騎兵快速機動到指定位置再布置方陣
一支亂軍叢中射來的標槍，擊斃了為波斯大王駕車的馭手。由於場面混亂和視線不清，不少士兵以為是大王本人遭遇斬首。恐懼迅速在全軍中蔓延開來，致使不少人開始逃跑。事已至此，大流士也只能在左右人的要求下倉皇而逃。
亞歷山大本打算追擊，但此前遭遇波斯人圍攻的馬其頓左翼已經岌岌可危。亞歷山大也只能折返回去救援左翼的部隊。
隨著高加米拉戰役的分出勝負，波斯帝國失去了最後擊敗馬其頓人的機會。大流士三世不得不撇下重要的巴比倫城，逃往東方，波斯帝國全部的富庶之地，全都落入亞歷山大之手。