文 | 白露
雖然抗PD-1/L1等免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法已經徹底改變了癌症治療，但只有一小部分（10%–30%）癌症患者表現出持久的臨床反應。因此，人們對識別先前存在和獲得性免疫耐藥機制以及開發新的預防復發的治療方法非常感興趣。
7月13日，UPMC Hillman癌症中心和匹茲堡大學醫學院的研究人員在Nature Immunology上發表文章揭示了他們基於小鼠和人類樣本研究獲得的最新發現：阻斷T細胞中一種未經鑑定的免疫檢查點NRP1，可以改善免疫治療，並有助於防止癌症復發。
圖片來源：Nature Immunology
論文的通訊作者Dario A.A. Vignali博士說：「在改進癌症免疫治療方面還有很多工作要做，因為目前只有一小部分人受益，甚至在這些人中，我們看到許多腫瘤復發。我們的發現指出了一種重要的新抗腫瘤機制，可以提供持久而長期的腫瘤免疫應答。」
Vignali和同事們發現一種叫做神經纖毛蛋白-1（NRP1）的蛋白質在抑制對癌症的免疫應答中起著重要作用。NRP1最初被發現作為正常胚胎發育、軸突引導和血管形成所必需的神經元和內皮細胞受體，也在參與關鍵免疫功能的多種免疫細胞類型中表達。NRP1在癌症患者的調節性T細胞中升高，提示其可能是癌症免疫治療的靶點。然而，NRP1對其他T細胞亞群，特別是CD8+T細胞的功能作用仍不清楚。
論文的第一作者Chang Liu博士說：「已知NRP1存在於其他T細胞表面，我們好奇它是否改變了殺傷性T細胞的功能。我們猜想它的功能可能和其他免疫檢查點分子一樣，阻斷它可以防止腫瘤生長。」
於是，Liu和同事們創造了一種轉基因小鼠，只從其殺傷性T細胞表面特異性地去除了NRP1。當將腫瘤細胞移植到這個小鼠模型上時，他們預計會像在阻斷其他檢查點蛋白時看到的那樣，與正常動物相比腫瘤應該不會生長或會生長得更慢。然而相反，他們看不出有什麼不同。
「我們有點失望，感覺像走進了死胡同，因為去除NRP1似乎不會影響抗腫瘤免疫，」 Liu說，「但是我們沒有放棄，而是提出了另一個問題：NRP1是否改變了免疫系統記憶腫瘤的能力？」
他們切除了小鼠的原發腫瘤，等待一段時間，然後在另一個位置再次植入癌細胞，模擬手術病人腫瘤復發。隨後，戲劇性的效果出現了：與正常小鼠相比，殺傷性T細胞上NRP1基因缺失的小鼠對繼發性腫瘤（包括B16.F10小鼠黑色素瘤等相對「冷」的腫瘤）產生了更好的預防作用，對抗PD1免疫治療的反應也更積極。
NRP-1限制CD8+T細胞介導的對繼發腫瘤的抗腫瘤免疫應答和抗PD1免疫治療。（圖片來源：Nature Immunology）
進一步的實驗表明，NRP1控制著T細胞如何發育和建立免疫記憶的命運。攜帶NRP1使殺傷性T細胞耗竭，在對抗癌細胞方面（尤其是長期地）變得無效。而去除NRP1能增強T細胞免疫記憶能力，即當再次「看到」腫瘤時，免疫應答更為強烈。
這些在小鼠身上的發現也與從皮膚癌或頭頸癌患者血液中分離出的T細胞的研究相關。與早期癌症患者相比，晚期癌症患者的記憶CD8+T細胞亞群的NRP1水平較高，這與記憶T細胞數量、疾病預後效果、對免疫檢查點阻斷反應性呈負相關。
腫瘤患者NRP1升高與生存率差和免疫檢查點阻斷治療應答降低有關。（圖片來源：Nature Immunology）
Vignali表示：「這是了解如何控制抗癌免疫的一個全新領域，並將為促進和增強癌症患者更持久、更長期的抗腫瘤應答提供新的治療機會。」
目前，針對NRP1的藥物（如ASP1948）已經在臨床試驗中與抗PD-1免疫療法聯合使用，這些臨床試驗將揭示更多關於免疫記憶在抗癌中的作用。Vignali說：「這就是堅持得到的回報。當最初的假設被證明錯誤時，我們繼續尋找其他的可能性，最後得到了一個重要的新發現。」
綜上，該研究發現了一個新的免疫檢查點NRP1，它以細胞固有的方式影響腫瘤內CD8+T細胞的發育和功能，並在抗腫瘤免疫應答期間選擇性地影響記憶前體的生成。這將NRP1與其他抑制性受體（如PD-1、CTLA4和LAG3，它們主要影響效應T細胞的發育和功能）區分開。
雖然NRP1的缺失並不能增強原發性腫瘤的抗腫瘤應答，但它對繼發腫瘤的T細胞記憶的發展有實質性影響。CD8+T細胞NRP1缺失聯合免疫檢查點阻斷治療確實能提高腫瘤清除率，這提示聯合阻斷PD-1和NRP1可以使癌症患者獲得更持久的全身抗腫瘤免疫和長期緩解。
參考資料：
1# Boosting immune memory could reduce cancer recurrence（來源：Medical press）
2# Chang Liu et al, Neuropilin-1 is a T cell memory checkpoint limiting long-term antitumor immunity, Nature Immunology (2020). DOI:10.1038/s41590-020-0733-2