「輝瑞疫苗的實際有效率僅有 19%～29%？！」最近，一則關於疫苗的爆炸新聞引起了人們的廣泛關注。
提出這個質疑的，是一位來自美國巴爾的摩馬裡蘭大學藥學院的流行病家 Peter Doshi。1 月 4 日，他以 BMJ 編輯的身份（associate editor）發表一篇觀點文章，引起軒然大波。
圖源：BMJ官網截圖
這篇文章究竟講了什麼？作者對輝瑞疫苗的質疑又是否合理？丁香園從以下幾個角度，對問題逐一分析解讀。
排除 3410 名「疑似患者」，實際有效率僅 29%？
文章提出的第一個關注點，在於輝瑞排除的 3410 名「疑似患者（suspected covid-19）」。
根據 FDA 審查報告，這 3410 例「疑似患者」是出現了新冠症狀但 PCR 結果陰性的受試者，其中疫苗組有 1594 例，安慰劑組有 1816 例。
而按照出現症狀的時間來看，有 696 例「疑似患者」出現在接種後 7 天內，其中疫苗組 409 例，安慰劑組 287 例。
圖源：參考文獻 2
然而，在輝瑞後續報告和發表在NEJM 的論文中，僅報告了 170 例 PCR 陽性的新冠確診病例（疫苗組 8 例，安慰劑組 162 例），並沒有提及 3410 例「疑似患者」。
作者認為，疑似病例數比確診病例數多出 20 倍，數量十分龐大，不能因為 PCR 檢測結果陰性就忽視這些病例。
基於這種考慮，作者進行了兩種假設和推算。
第一種，他將 3410 例「疑似患者」全部納入分析，針對新冠症狀，粗略估計疫苗的有效性，得出數據為 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816)。
第二種，他排除了接種後 7 天內出現症狀的 696 例疑似病例（疫苗組 409 例，安慰劑組 287 例），因為這其中大部分可能是由疫苗的反應原性導致。由此得出一個稍顯「寬容」的有效性：29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287)。
作者因此質疑，輝瑞疫苗的真實有效性可能僅有 19%～29% ，不僅遠低於官方宣布的 96%，更達不到 WHO 對新冠疫苗有效性 50% 的門檻要求。
這個質疑是否合理，我們可以從兩個方面進行分析。
首先，是對「疑似患者（suspected covid-19）」的定義。
在我國衛健委發布的新冠診療方案中，「疑似患者」多指沒有實驗室依據或流行病學依據，但出現了臨床症狀，和符合新冠肺炎的影像學特徵的病例。在疫情最初，核酸檢測受到產能和敏感度特異度的限制時，影像學特徵更是臨床診斷新冠肺炎的標準之一。
我們最常討論的「疑似患者」，往往在經過反覆核酸檢測後，最終會變成確診患者。
而在輝瑞的試驗設計中，受試者在任何時候出現了發熱、和搜、寒戰、肌痛、乏力等症狀，都會被納入「疑似患者（suspected covid-19）」，並立即接受鼻咽拭子採樣；如果核酸檢測陽性，則被認為是新冠確診患者。
但是，輝瑞並沒有將影像學檢查納入評判標準。也就是說，文章提到的「疑似患者（suspected covid-19）」和我們一般理解的疑似病例並不相同。
除了要在出現症狀的三天內接受核酸檢測外，這些「疑似患者（suspected covid-19）」在出現症狀的 28～35 天時還需要再次接受隨訪，進行血清學免疫原性檢測。
圖源：參考文獻 3
究竟有沒有感染，抗體檢測見分曉。
層層嚴密的試驗設計一套下來，基本排除了「疑似患者（suspected covid-19）」中存在確診病例的可能性。
另一方面，我們也可以關注一下 PCR 檢測的靈敏度。
在過去的一年裡，我們最常見到的是無症狀感染者，但 PCR 陽性，卻很少見到有症狀患者，但 PCR 始終陰性。
作為新冠肺炎診斷的金標準，PCR 的靈敏度始終在 95% 以上。據 UpToDate 數據，考慮到各種檢測方法的差異，綜合來看，RT-PCR 的假陰性率在 5%～40%。
圖源：UpToDate 截圖
如果按照作者的第一種推算，PCR 的假陰性率將達到 95.3%=3410/（170+3410）；如果按照作者的第二種推算，PCR 假陰性率也將達到 94.1%=（3410-696）/（3410-696+170）。
也就是說，「輝瑞疫苗實際有效性為 19%～29%」的結論，需要建立在「PCR 靈敏度僅為 4.7%～5.9%」的基礎上，顯然，這個數據並不符合科學事實。
因此，我們可以認為，作者對於輝瑞疫苗有效性的推算並不成立。
「方案偏差」排除 371 例，疫苗組比對照組高 5 倍？
作者第二個關注點是，輝瑞因「第二次給藥後 7 天或之前有重要的方案偏差（important protocol deviation）」，排除了 371 例受試者，其中疫苗組 311 例，安慰劑組 60 例。
作者認為，輝瑞沒有對「重要的方案偏差」給出詳細說明，而排除的 371 例在疫苗組和安慰劑組之間的分布十分不均，疫苗組甚至要高出 5 倍。
理解這個問題，我們首先要對方案偏差下一個更加更加普遍的定義。
根據 FDA 的以往文件，方案偏差（protocol deviations）指的是，對於研究設計或試驗流程的任何變化、分散或偏離。而重要的方案偏差（important protocol deviation）則意味著，這些偏差可能會顯著影響研究數據的完整性、準確性或可靠性，也可能顯著影響受試者的權利、安全或健康。
舉例來說，受試者不再符合入選標準、研究人員沒有收集到必要的數據……這些偏差都屬於「重要的方案偏差」，都可能對試驗的科學價值帶來損害。
而在輝瑞疫苗的試驗設計中同樣提到，在整個試驗過程中，如果受試者不再完全符合入組標準，或符合一項及以上的排除標準，就會被即刻排除。
部分排除標準
圖源：參考文獻 3
因此，「重要方案偏差」和疫苗之間可能並不存在相關性，排除人數在不同組之間的分布不均也很有可能屬於隨機事件。
疫苗免疫原性明顯，如何確保試驗雙盲？
作者的第三個關注點在於，止痛藥和退燒藥的使用。
這名作者在 2020 年 11 月 26 日發表的另一篇文章中，曾討論過這個問題。當時他認為，如果疫苗組比安慰劑組更多、更頻繁地使用止痛藥和退燒藥，可能掩蓋感染新冠症狀，並因此對有效性分析造成影響。
Peter Doshi 2020 年 11 月 26 日發表的文章
圖源：BMJ 官網截圖
不過，在 1 月 4 日發表的最新文章中，作者重新評判了這個問題。他認為，疫苗組對止痛藥和退燒藥的使用之所以更頻繁，一個主要原因在於疫苗免疫原性，也就是疫苗接種本身帶來的不良反應。
這些不良反應大多是短期的，而止痛藥和退燒藥的使用也主要集中在接種後 7 天內，兩者不謀而合。
考慮到新冠確診患者出現症狀的時間往往遠超接種後 1 周，因此，作者認為止痛藥和退燒藥的使用對疫苗有效性分析的影響十分有限。
不過，他同時提出了另一個觀點：受試者/實驗人員可以通過疫苗接種後的顯著不良反應來判斷自己/受試者接種的是疫苗還安慰劑，而這一情況會破壞試驗的雙盲設計。
根據輝瑞 III 期研究數據，接種疫苗後出現的不良反應主要包括注射部位不適（84.1%）、乏力（62.9%）、頭痛（55.1%）、肌痛（38.3%）、冷戰（31.9%）、關節疼痛（23.6%）和發熱（14.2%）。而相比之下，安慰劑組接受的是生理鹽水注射，疫苗組的不良反應顯然更容易被察覺。
理論上來說，為了維護試驗的雙盲設計，輝瑞可以使用一條非編碼抗原的隨機 mRNA 序列，依照和疫苗相同的製備工藝，製作成為對照組的「安慰劑」。但是，這種設想僅限於理論層面，現實中的執行還有很多問題。
而牛津大學在黑猩猩腺病毒載體疫苗的 III 期臨床試驗中，選擇用四價腦膜炎球菌疫苗作為對照，這或許也是一種相對摺中的方案。
疫苗能防二次感染嗎？
作者的第四個關注點，在於二次感染。
圖源：參考文獻 6
從這張表中我們可以看到，在第二次疫苗接種 7 天后，無既往感染史的受試者裡，共有 170 被確診，其中疫苗組 8 例，安慰劑組 162 例；而有既往感染史+無既往感染史的受試者中共有 178 例被確診，其中疫苗組 9 例（多 1 例），安慰劑組 169 例（多 7 例）。
做個減法就知道，在有既往感染史的受試者中，8 例（疫苗組 1 例，安慰劑組 7 例）可能出現了二次感染。
作者認為，考慮到輝瑞在基線報告了 1125 例既往感染者，如果有 8 例在試驗結束後再次被確診，二次感染率將達到 0.71%。
但目前，全球範圍也僅報告了 4～31 例二次感染，0.71% 這個數據顯然偏高。
這個質疑是否合理？事實上，「4～13 例」能否真實反映全球二次感染的實際情況，暫時還沒有定論。
對於二次感染這個話題，最值得我們關心的，應該是疫苗能否給有效保護既往感染者。
從輝瑞目前公布的數據來看，涵蓋二次感染和不涵蓋二次感染的疫苗有效率分別是 94.6%（95%CI：89.9%-97.3%）和 95.0%（95%CI：90.3%-97.6%），這意味著，輝瑞疫苗在兩種範圍內都展示出了較好的有效性，且數據相差不大。
CDC 在對輝瑞疫苗的審查報告中提到，「對既往感染者沒有特定的安全問題」，「建議無論是否有新冠感染史的人都應該接種」。但由於二次感染患者的樣本量太小，我們目前還沒有辦法得到輝瑞疫苗對於既往感染者的有效率。
疫苗試驗，原始數據應該被公開嗎？
從 95% 到 29%，人們對輝瑞疫苗的認知仿佛經歷了一趟過山車。一些聲音認為，儘管作者 Peter Doshi 的質疑並非完全符合科學依據，但他的發聲也是對輝瑞的另一種挑戰。
也有人認為，輝瑞疫苗的真實有效性有可能介於 29%～95% 之間。然而，討論這樣一個範圍，對我們理解和評價一款疫苗的意義十分有限。
如果沒有詳細信息的公開，我們可能永遠也無法獲得一個確切的答案。但從目前來看，輝瑞公開並經過 FDA 審核的結果，顯然更遵循科學，更具有說服力。
在文章的最後，作者認為，只有疫苗研發公司公開原始試驗數據，才能夠解決上述這些問題和質疑。
但事實上，臨床試驗的原始數據本身可能屬於商業公司機密，同時包含了大量無法公開的受試者隱私。商業公司在合法經營、符合監管機構審查的前提下，是否有義務向更廣大的群體分享或公開這些內容？這個問題仍有待商榷。
新冠疫情中，疫苗成為了人們關心和討論的焦點。在這樣地時代背景下，數據透明化這一問題也因此變得更加敏感。
商業公司在不違反任何條例規定的前提下，有權利選擇出於自身商業考慮，在任何時間點選擇性公開部分原始數據。但隨著疫苗科普知識的普及，商業公司也應該嘗試讓數據更加透明。
畢竟，只有增加產品的可信度和可接受度，才能搶佔高地，更迅速地推進大規模接種。#木木西裡#
內容來源：丁香園
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