血液腫瘤是指起源於造血系統的惡性腫瘤，常見的血液腫瘤包括白血病、淋巴瘤以及多發性骨髓瘤等。據國家癌症中心發布的2019年中國癌症報告顯示，白血病和淋巴瘤兩大血液腫瘤在惡性腫瘤的死亡率仍然佔據著第9位和第10位，嚴重威脅著國民健康。
長久以來，造血幹細胞移植都是血液腫瘤治療的重要手段，將自體或者他人的造血幹細胞移植到患者體內，可以恢復患者的造血功能和免疫功能，從而達到治癒疾病的目的。
CAR-T療法是血液腫瘤治療領域新興的治療手段，能將患者的T細胞在體外經過基因修飾之後再回輸到患者體內發揮抗腫瘤活性。自問世以來，CAR-T就在血液腫瘤治療領域大放異彩，截至2019年5月，全球共有細胞療法1011項，CAR-T療法就有568項，佔據半壁江山。
但是，造血幹細胞移植和CAR-T療法都有各自的局限性，譬如造血幹細胞移植的年齡問題和術後感染問題，CAR-T的細胞因子風暴問題，如何解決這些問題，一直是臨床醫生和相關專家學者工作的重點。
2020年12月12日，高博醫學論壇——精準診斷與治療專場會議上，高博醫學（血液病）上海血液病研究中心醫療院長、原上海交通大學附屬第一人民醫院血液科主任王椿教授受邀接受了健康界的專訪。
王椿教授已在血液病診療領域深耕30多年，在造血幹細胞移植、血液病抗感染方面經驗豐富，此次，王椿教授與健康界分享了他對造血幹細胞移植和CAR-T診療的一些看法。
圖 高博醫學（血液病）上海血液病研究中心醫療院長、原上海交通大學附屬第一人民醫院血液科主任王椿教授
移植年齡不斷突破，風險防控要環環相扣
談到高齡患者的造血幹細胞移植的風險，王椿教授表示，如今，年齡已經不是衡量是否可以進行造血幹細胞移植的標準，最關鍵的是患者的體能狀態。正因如此，美國不斷實現年齡突破，目前70歲以上的患者也符合造血幹細胞移植臨床指徵。王椿教授所在團隊在學習國外經驗的基礎上，嘗試將年齡限制突破到60歲以上，年齡最大的有69歲，截至目前，病人治療的效果很好。
考慮到高齡患者和年輕人的年齡差異，王椿教授提示有幾個問題仍然是需要注意的：
首先是術前的嚴格評估。在進行移植之前，要對高齡患者的心臟、肝臟和肺部的功能進行評估，全面評價患者的體能狀態，預判患者是否能夠經受移植期間的預處理方案。
第二是要制定合適的預處理方案。即使高齡患者的器官評估達到移植要求，但其代償能力可能較差，若對器官施加負擔，將會面臨器官衰竭的風險。所以需要降低高齡患者的預處理化療劑量以減少毒性，再依靠輸注的淋巴細胞產生移植物抗腫瘤反應，將殘留的腫瘤細胞清除。
除了將標準的毒性較大的清髓處理參照國外情況進行減量外，還可以加入阿糖胞苷，增加化療的抗腫瘤作用。
第三是要建立單倍體移植體系。過去首選的移植方案是同胞全相合移植，高齡患者往往要面臨供者的年齡也比較大的問題。而高齡供者的細胞植入後由於細胞活力不足，可能導致植入不良。經過多年探索之後發現，對於高齡患者使用子女提供骨髓給父母的單倍體移植方案往往是更好的選擇。
王椿教授表示，高齡患者的骨髓移植還是有挑戰性的，「要做好高齡患者的骨髓移植，要具備非常紮實的內科功底，各個環節都應該注意，從開始的預處理設計，到術中併發症的處理，再到術後的支持治療，這是一個系統的工程。」
移植感染危害大，分階段處理是關鍵
王椿教授介紹道，與移植相關的死亡至少有30%是感染引起的。感染防控分為兩個階段，各有側重。
第一個階段是大劑量化療後導致患者嚴重粒細胞缺乏和黏膜損傷。這一階段主要的感染並非來自環境，而是內源性感染。人體自身定植的細菌或真菌在免疫功能低下的情況下，可以通過損傷的黏膜屏障侵入血液循環系統，造成嚴重感染。
王椿教授指出，本階段的防護主要是針對這些條件致病菌，在進行放化療之前，儘量將這些定植的病原微生物清除乾淨。此外還應當做好定植篩查，了解患者的微生態環境，定植的細菌種類和耐藥情況。定植篩查的結果可以為經驗治療提供依據，採用對應的抗生素進行治療。
第二個階段的感染則來自於肺部。一旦患者粒細胞功能恢復，就可以從無菌室中轉移，但是患者仍然處在免疫功能抑制的狀態，當吸入含有多種微生物的空氣時面臨著感染的風險。這階段的感染不同於90%都是細菌感染的第一階段，細菌、真菌、病毒甚至混合感染都可能在這一階段出現，情況複雜得多，很難確定究竟是哪種病原體致病。
因此，需要多種檢查手段介入，包括影像學診斷、細菌培養、病原微生物抗原檢測、血液學檢查、肺泡灌洗液檢測、基因檢測等幫助診斷，確定感染病原體，制定治療方案。
王椿教授指出，本階段的診斷是一個綜合判斷的結果，也就是整合診斷，只有綜合多方面的數據，才會得出更加準確的診斷結果，使用對應的藥物，實現精準打擊，提高療效。當然，患者自身的免疫功能也是非常重要的，在進行抗感染治療的同時，也要充分調動患者的免疫系統，提高免疫力，方能有效抵抗病原微生物的侵襲。
CAR-T聯合療法顯優勢
王椿教授表示，CAR-T療法最早在急性淋巴細胞白血病中取得了巨大成功，但是在實體瘤如淋巴瘤的治療上，療效就打了折扣。有相當多的研究指出，CAR-T治療無效的原因可能是由於靶點的缺失脫落，但對於第一次使用CAR-T治療失利的患者，王椿教授持有不同的看法：「第一次用CAR-T治療，應該不存在靶點脫落的情況，我認為更應該考慮的問題是T細胞無法進入實體瘤內部，可能存在一些壁壘，或者T細胞的功能受到了抑制。」
而聯合應用放療和CAR-T為一部分單用CAR-T療效欠佳的患者帶去了曙光。王椿教授分享了一例典型病例，患者起先使用CAR-T治療未見成效，進行了大劑量化療之後再輸注CAR-T細胞，可以明顯觀察到腫瘤逐步縮小。
採訪最後，王椿教授提到在血液腫瘤的治療上還有許多亟待解決的問題，需要進一步探索和實踐，唯有不斷前行，方可造福更多患者。