肺癌分為兩大病理類型，小細胞肺癌和非小細胞肺癌。30年來，針對他們的治療格局可以用冰火兩重天來形容。
火者非小細胞肺癌，診療方法突飛猛進，特別是靶向治療引領下的精準治療，開啟了非小細胞肺癌的全病程管理階段。
冰者小細胞肺癌，標準治療方案一用就是近30年，長期處於「停滯時刻」。
這種嚴重的不平衡狀態，因IMpower133試驗被打破，治療模式被改寫，小細胞肺癌診療自此掀開全新的一頁，邁向無盡的未來。近日，本報記者專訪了吉林省腫瘤醫院黨委書記、吉林省癌症中心主任程穎教授，請她介紹小細胞肺癌免疫治療的最新進展。
程穎教授
健康報
為什麼很長一段時間小細胞肺癌治療沒有顯著進展？臨床上，針對這部分中國患者通常採用哪些治療手段？效果如何？最主要的難點是什麼？
程穎
小細胞肺癌侵襲性強，與吸菸密切相關，屬於神經內分泌腫瘤，腫瘤倍增時間短、生長迅速，早期就會出現遠處轉移，約60%~70% 患者診斷時已為廣泛期。
儘管小細胞肺癌對初始治療非常敏感，但很快復發進展，復發後缺少有效的治療手段，5年生存率不足5%。之前，小細胞肺癌的治療進展非常緩慢，自依託泊苷聯合鉑類（EP/EC方案）成為廣泛期小細胞肺癌標準治療選擇以來，研究者一直在探索能夠為小細胞肺癌患者帶來更多生存獲益和更安全的治療方案。
近30餘年中，在廣泛期小細胞肺癌進行的40餘項研究，並沒有新的方案超過EP/EC方案，直到免疫治療出現，免疫聯合化療使廣泛期小細胞肺癌獲得OS的顯著改善，才為小細胞肺癌一線治療建立了新的標準。
針對復發的小細胞肺癌，1996年，拓撲替康獲FDA批准，用以二線治療小細胞肺癌。自此，研究者進行了大量的探索，仍罕有進展。其中包括第三代化療藥物紫杉醇、吉西他濱、多西他賽，以及多種靶向藥物，治療效果均未能超越拓撲替康。
最近，針對復發小細胞肺癌，新型化療藥物Lurbinectedin終於憑藉35.2%的客觀緩解率（ORR）和9.3m的總生存期（OS）為小細胞肺癌帶來新的二線治療選擇。
憑藉2期研究，免疫單藥nivo/pembro和多靶向抗血管藥物安羅替尼也為既往沒有標準治療選擇的小細胞肺癌確定了標準。
雖然，從一線到後線，小細胞肺癌治療都有所突破，但是小細胞肺癌OS的改善仍然有限。
由於SCLC起源多樣，基因組複雜，基因組分析發現，小細胞肺癌存在更顯著的染色體缺失，基因拷貝數改變，表觀遺傳學異常，存在明顯的時空異質性，其中復發耐藥的小細胞肺癌異質性更加明顯。在這種情況下，單純針對某一通路或者基因改變的藥物難以發揮作用。另外，目前，人們對小細胞肺癌的起源、發病機制的認識非常有限，小細胞肺癌每種亞型的關鍵缺陷點和針對性治療仍未確定，即使分子分型初步顯現，依然沒有實現分型而治。隨著醫學技術的進步和新藥的問世，小細胞肺癌治療也將迎來日新月異的進步。
健康報
今年2月，阿替利珠單抗獲批上市，打破了小細胞肺癌治療的困局，作為中國研究的相關負責人，請您介紹一下它的抗腫瘤原理，以及相關臨床試驗結果？
程穎
創新突破：
阿替利珠單抗是一種具有高度親和力的人源化PD-L1（程序性死亡受體配體1）靶向性IgG1（一種催化抗體）單克隆抗體，除了阻斷PD-L1與PD-1（程序性死亡受體1）的結合外，同時阻斷PD-L1與B7-1（一種重組蛋白）結合，使T細胞免疫殺傷功能獲得更充分的恢復。
PD-L1抑制劑阿替利珠單抗還能特異性活化PD-L1陽性的NK細胞，改善巨噬細胞ADCP（抗體依賴細胞吞噬效應）誘導的免疫抑制，多個層面使抗腫瘤免疫正常化。另外，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗與PD-1抑制劑不同的是，不與免疫細胞表面的PD-L2（程序性死亡受體配體2）結合，可能與降低免疫相關不良反應（如免疫相關性肺炎）的發生相關。
PD-L1抑制劑阿替利珠單抗是首個也是唯一一個在Ⅲ期臨床試驗中達到雙終點（PFS和OS）陽性的廣泛期小細胞肺癌一線免疫療法，實現了30年來廣泛期小細胞肺癌一線治療的突破，建立了新的標準治療模式。
患者獲益：
國際、多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期IMpower133試驗證實，與傳統化療相比，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗+化療方案可顯著提高廣泛期小細胞肺癌患者的生存獲益，中位OS達12.3個月，降低24%的疾病進展風險；中位PFS（無進展生存期）達5.2個月，降低23%的疾病進展或死亡風險，超過1/3的患者生存時間超18個月，病情得到持續緩解的患者比例是化療組的近3倍。
PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合化療的安全性可控，對正常組織中的PD-L2/PD-1相互作用無影響，能儘可能減少正常組織中的自身免疫反應。
這項研究中納入了100位中國患者，為中國廣泛期小細胞肺癌接受阿替利珠單抗+化療的療效提供了證據支持。
指南認可：
根據Impower133研究結果，2019 V1小細胞肺癌NCCN（美國國立綜合癌症網絡）指南率先將阿替利珠單抗聯合化療方案作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的推薦，而且為I類證據優選方案。
鑑於2020年2月國家藥品監督管理局批准了阿替利珠單抗一線治療小細胞肺癌的適應證，今年CSCO小細胞肺癌診療指南也將阿替利珠單抗聯合化療方案作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的推薦，1A類證據，同樣也是優選治療方案。
健康報
在我國，阿替利珠單抗幾乎與全球同步上市，獲批聯合化療用於一線治療，患者援助項目也快速啟動。這一系列的「中國速度」，對於中國小細胞肺癌患者而言，意味著什麼？
程穎
快速獲批，接軌國際。近年來，創新藥物在國內的獲批速度加快，幫助中國患者能更早享受到更先進的治療手段。2019年3月，美國FDA批准阿替利珠單抗小細胞肺癌適應證，不到一年的時間，阿替利珠單抗小細胞肺癌在中國獲批，見證了中國政府加快新藥審評，讓中國患者能夠與歐美同步使用創新藥物的決心和實踐。
患者援助項目快速啟動。今年5月，上市後僅3個月，為了儘快減輕患者經濟負擔，承擔起社會責任，中國癌症基金會聯合企業啟動了小細胞肺癌患者援助項目。
健康報
據悉，包括阿替利珠單抗在內的多個PD-1/PD-L1已經進入《2020年國家醫保藥品目錄調整通過形式審查的申報藥品名單》，作為一名醫者，您認為這一舉措的作用包括哪些？
程穎
治療指南和共識是臨床診療的最主要指導依據，特別是對廣大基層醫生而言，規範化、標準化的治療尤為重要。
2020年~2030年是實現我國腫瘤防控目標的關鍵十年，如何提升癌症患者的5年生存率成為實現目標的關鍵要素。晚期腫瘤患者的規範治療至關重要，目前發布的臨床診療指南和共識是醫生臨床實踐的重要依據，也是保證診療工作標準化、規範化的依據。目前，已有眾多的PD-1、PD-L1抑制劑在中國獲批上市，但不同藥物獲得的適應證不同。在臨床實踐中，需要依據指南推薦進行選擇。
目前，目前肺癌的治療正在迅猛發展，臨床醫生應該積極推動療效顯著、安全性好、適應證明確的新藥進入臨床實踐。
近年來，在抗癌領域，我國大力創新，大幅提高了對癌症患者的保障力度。最新施行的《基本醫療保險用藥管理暫行辦法》明確提出，臨床必需、安全有效、價格合理是基本的納入醫保目錄的條件。
希望包括阿替利珠單抗在內的臨床亟需創新藥物，能儘早被納入國家醫保目錄，更大程度地提高藥物可及性，惠及更多患者。
編輯：徐秉楠
審核：曹政
【來源：健康報】
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