我國自2000年進入老齡化社會以來，截至2018年底，60歲及以上老年人口2.49億人，佔總人口17.9%。預計到2020年，高齡老年人口將增加到2900萬左右[1]。在中國人口老齡化加速的大背景下，慢性病高發成為老齡化社會的重大挑戰。
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指一組源自上腹部、持續存在或反覆發生的症候群，主要包括上腹部疼痛或燒灼感、上腹脹悶或早飽感或餐後飽脹、食慾缺乏、噯氣、噁心或嘔吐等症狀，但上消化道內鏡、肝膽胰影像學和生化檢查均未見明顯異常[2]。在我國老齡化社會背景下，老年人FD已成為常見病、多發病。老年FD患者往往合併心血管或其他系統疾病，需多藥同服，其中的用藥安全問題值得關注。
一、老年FD有多少 ？
我國逐漸進入老齡化社會，目前老年人功能性消化不良已成為常見病、多發病。老年人上消化道結構和功能存在生理性退化[2]，是FD高危人群。文獻報導功能性消化不良在老年人中發病率達6％～10％，若加上疾病因素的影響，發病率更高。國外調查也顯示老年人群的FD發病率高達24.4％，這可能與老年人易受各種精神心理問題困擾有關[3]。
二、老年患者更易發生FD
1. 老年患者存在動力障礙
胃運動功能減退以及胃電活動減弱、節律紊亂導致的胃排空延遲可能是老年人出現厭食和早飽症狀、消化不良、胃輕癱的主要因素[4]。我國的一項研究顯示，FD老年患者與對照組比較，FD組患者液體食物近端、遠端和全胃半排空時間均較對照組長[5]。
2. 老年患者內臟高敏感
內臟高敏感性主要表現為胃腸道對化學性刺激，如酸、溫度或機械性擴張的閾值降低，老年人內臟的高敏感性是上腹飽脹、隱痛或早飽的原因之一[2]。
3. 老年患者的精神心理因素
已證實FD與心理因素密切相關，由於部分老年人退休後社會角色變化、患多種慢性疾病，或因社會和家庭等因素，心理障礙者明顯增加，精神心理因素與消化不良症狀可互為因果。
4. 幽門螺桿菌（Hp）感染
2015老年人FD共識[2]指出Hp感染是否是FD的發病因素尚存在爭議，老年人Hp感染率高於中青年人，Hp感染可能通過誘發胃腸動力障礙、增加胃酸分泌、增強內臟敏感及影響腦腸軸等環節參與了FD的發生，故建議將有消化不良症狀的Hp感染者歸入FD範疇。
三、老年FD患者特殊臨床特徵
1. 基礎病多，FD是因是果？
老年人共病情況普遍存在。一項研究顯示，共納入389例老年門診就診的患者（≥60歲），經統計患2種疾病者，佔8.2%；患2種以上疾病者高達88.4%[6]。
需排除老年人常見慢性病和常用藥物等所致消化不良
老年人需排除慢性心功能不全、肺心病、帕金森病、腦供血不足等易致消化不良的老年人常見慢性病。同時也需要與服用非甾體抗炎藥、抗生素、抗帕金森病藥和降糖藥等藥物所致的消化不良症狀相鑑別。
判斷有無報警症狀
報警症狀包括：嘔血或黑便、貧血、無法解釋的身體質量減輕（大於身體質量的10%），進行性吞咽困難、吞咽疼痛，持續性嘔吐及淋巴結腫大或腹部腫塊等[2]，不要放過器質性消化不良。
2. 多藥同服，能否和平相處？
老年人機體器官和系統功能減退，對藥物反應的適應性和應變能力減弱，並且隨年齡增長，老年人對藥物的耐受性差異增大，不良反應更易發生[7]。
(1) 老年患者多重用藥現象普遍且嚴重
近1/3的老年人住院與藥物相關，其中7%為藥物不良反應，用藥超過5種時，潛在的藥物不良作用發生率增至54%。此外，多重用藥是老年住院患者第3位死亡原因，在對2707例平均82.2歲的歐洲老年人的調查中，51%用藥超過6種；65歲以上女性用藥最多，12%超過10種處方藥，28%超過5種，14%並用草藥[8]。
圖1 不同年齡、性別人群一周的用藥情況（JAMA. 2002;287(3):337-344.）
(2) 老年患者多重用藥不良反應更常見
我國的一項研究表明，日服藥4種及以下患者中不良反應（ADR）的發生率為4.2％，而日服藥在16種及以上患者中，ADR的發生率為58.3％；日服藥10粒以下的患者中，ADR的發生率為3.6％；而日服藥在30粒以上的患者中，ADR的發生率為82.8％，隨服藥品種、數量增加，藥物不良反應也相應遞增[9]，尤其多見於心血管系統、神經系統、內分泌系統等用藥。
(3) 多種藥物合用影響藥代動力學及藥效
參與藥動學相互作用的機制主要因素包括藥物代謝酶，如細胞色素P450酶（CYP450），二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶（UGT）等；藥物代謝酶的基因多態性也會造成藥物代謝速度不同，從而影響療效和不良反應。此外，抑制或誘導藥物轉運蛋白也會改變藥物在體內的分布和排洩，導致不良反應發生[7]。
多藥合用在藥效方面存在療效的相加、協同或拮抗作用，如受體激動劑和拮抗劑競爭受體結合；神經遞質的釋放、滅活和再攝取等，從而導致不良反應相加，如Q-T間期延長、高鉀血症、血管神經性水腫等[7]。
四、老年人FD的治療需謹慎
FD的治療主要依靠藥物治療。根據患者的具體症狀，可分為餐後不適症候群（PDS）及上腹疼痛症候群（EPS）兩個亞型，建議PDS患者可首選促動力劑或合用抑酸劑；EPS患者可選用抑酸劑，必要時合用促動力劑。一般經驗性治療的時間為2～4周，無效者應行進一步檢查，排除器質性疾病或調整治療方案[10]。
1．抑酸劑
抑酸劑包括H2受體拮抗劑（H2RA）和質子泵抑制劑（PPI）。抑酸治療療程為4～6周，此後可停藥或按需服藥。該類藥物總體安全性良好，除嚴重肝功能障礙者需酌情減量外，其他老年人應用PPIs與中青年人一樣，無需調整劑量[11]。
需要警惕的是，老年人心腦血管病高發，常需應用血小板聚集抑制劑氯吡格雷，其主要通過CYP2C19代謝，PPIs既是CYP2C19的底物，也是其抑制劑，二者同時應用將影響氯吡格雷療效。而泮託拉唑、雷貝拉唑對CYP2C19的抑制力弱，故建議正在服用氯吡格雷的老年FD患者，需用抑酸劑時，應優先選用雷貝拉唑或泮託拉唑[12]。
圖2 PPIs的代謝途徑及與氯吡格雷的相互作用
2．促動力劑
促動力劑可通過加速胃排空、降低內臟高敏感、促進胃竇動力、止吐等多種機制，改善進餐相關的上腹部症狀。
(1) 促動力藥發展一波三折
甲氧氯普胺為多巴胺D2受體拮抗劑和中樞五羥色胺4（5-HT4）受體激動劑，但因其可導致錐體外系反應，美國老年醫學協會2012年發布的Beers標準建議老年患者，尤其是身體較為虛弱者，除胃輕癱外應避免使用胃復安[2]；多潘立酮是我國目前臨床上最常用的促動力藥，但因國外有報導該藥導致心臟猝死和嚴重心律失常，故2012年加拿大衛生部、2014年歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議60歲以上人群應用多潘立酮時，應控制療程，劑量不宜超過30 mg/d，且建議僅用於緩解噁心和嘔吐症狀[2]；西沙必利因心血管不良反應已在國外撤市。
(2) 西尼必利——新一代促動力藥
◎ 雙靶點，全動力
西尼必利是一種作用於雙靶點的促動力藥，其可刺激位於消化道肌間神經叢的5-HT4，並拮抗5-HT2和膽鹼能神經末梢的多巴胺D2受體活性，以發揮促胃腸動力效應。
◎ 療效顯著
Yamamoto等[13]開展的開放、觀察性、非對照、多中心研究評估了西尼必利治療功能性胃腸病的效果，7320例接受西尼必利治療（1 mg、3次/d，餐前15 min服用，持續4周），療程結束時上腹部疼痛、餐後飽脹、噁心改善率分別為87.33%（4153/4755）、89.09%（4054/4550）、99.32%（3253/3 275），被醫師評估為症狀減輕者佔99.54%（4733/4755）。
一項納入我國輕中度FD患者384例的Ⅲ期臨床試驗顯示[14]，西尼必利組（口服西尼必利1mg及多潘立酮模擬片1片，3次/d）191例，多潘立酮組（口服多潘立酮10mg及西尼必利模擬片1片，3次/d）192例，療程均為4周。療程結束時，西尼必利組和多潘立酮組總體症狀改善有效率分別為92.9%和85.1%（PP
另一項研究[15]採用全球消化不良指數（GDI）評估西尼必利治療後FD患者症狀及生活質量的改善情況。結果顯示，治療4周後，121例患者的GDI從基線水平13.02±6.31下降到6.65±4.05，其中48.92%患者GDI的下降有統計學意義（P＜0.01），其生活質量得到顯著改善。
圖3 全球消化不良指數（GDI）評估西尼必利治療後FD患者症狀改善情況
◎ 耐受性好，安全性高
西尼必利耐受性良好[16]，其可通過CYP3A4、CYP2C8雙通道代謝，藥物相互作用少，不易導致藥物蓄積，避免了同服藥物時血藥濃度升高對QTc間期的影響及心臟不良事件的發生，更適用於多藥服用的老年FD患者。
一項研究顯示，患者隨機分別接受1 mg的西尼必利tid口服溶液或安慰劑治療，統計其心電圖情況，在研究結束時，均未檢測到相關的臨床改變，未觀察到任何分析的ECG參數或與傳導，節律，缺血性或外觀障礙相適應的形態改變的基線值的差異[17]。
圖4 西尼必利與安慰劑治療後患者的心電圖變化參數
HR：心率；PQ：從P波開始到心室去極化開始的持續時間（以毫秒為單位）（Q和R）；QRS：QRS複合體的持續時間（以毫秒為單位）；QTC：QT間隔已校正心率；QT：從Q波開始到T波結束的持續時間（以毫秒為單位）；RR：兩個連續QRS絡合物的R波的兩個峰之間的持續時間（以毫秒為單位）。
另一項研究[18]將16例FD患者隨機分為西尼必利＋酮康唑、西尼必利＋安慰劑、安慰劑＋酮康唑和安慰劑＋安慰劑等4組，治療7 d。西尼必利＋安慰劑組和西尼必利＋酮康唑組患者治療後平均QT間期分別為（382.2±18.6）ms和（387.3±17.1）ms，較基線平均QT間期分別縮短了（8.2±2.8）ms和（2.1±2.8）ms，均未發生QT間期與基線相比延長>60 ms和QT間期>500 ms的情況。研究結果表明西尼必利單用及與酮康唑聯用均不延長QT間期，致心律失常風險小。
3．根除Hp需權衡
目前傾向於伴有Hp感染的FD患者應根除Hp。但高齡（≥80歲）患者對藥物的耐受性差，因此，對合併Hp感染的高齡FD患者，應權衡抗Hp治療的利弊，建議在應用促動力劑、抑酸劑治療無效時，再考慮根除Hp，並與患者充分溝通，徵得患者同意[2]。
4．其他治療可選擇
(1) 抗酸劑及胃黏膜保護劑：氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、鉍劑及替普瑞酮等可減輕消化不良症狀。但應注意該類藥物可能誘發或加重便秘，老年便秘患者慎用。
(2) 精神心理治療：伴有明顯精神心理障礙的患者，應進行行為、認知療法和心理幹預，在此基礎上，可選擇三環類抗抑鬱藥或5-HT4再攝取抑制劑。但應注意這些藥物的錐體外系反應，不宜與胃復安等合用[2]。
總結
老年人上消化道結構和功能退化是FD的高危人群，同時老年患者共病多，多重用藥普遍，尤其需要注意用藥安全問題。西尼必利作為新一代雙靶點促動力藥，可全面促進胃腸動力，療效顯著，且而無QT間期延長，藥物安全性好，更適用於老年FD患者。