文章來源：中華神經科雜誌,2020,53 (09): 736-740
作者：蘇榆婷 謝春明 談暢
後部皮質萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）是一種以神經退行性變為特徵的臨床症候群，其核心症狀為視覺障礙和頂枕葉皮質萎縮相關的認知功能衰退，神經影像學表現為後部皮質腦萎縮、血流灌注減少及代謝減低。PCA最常見的病理表現是後部皮質的澱粉樣斑塊沉積和神經原纖維纏結，分子生物學標誌物為腦脊液β-澱粉樣蛋白1-42水平減低及總tau蛋白和（或）磷酸化tau蛋白水平增加，故認為PCA是阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的一種非典型形式。然而部分PCA患者的臨床影像學特徵可能同時滿足其他神經系統退行性疾病的診斷，並且與AD相關生物學標誌物呈現陰性，提示PCA臨床表現及病理生物機制存在較大的異質性，也促使PCA工作組就PCA分類及診斷建立了新的共識，以促進AD、非典型AD及相關症候群的研究。文中就最新提出的PCA分類及診斷標準做一簡要介紹和解讀。
後部皮質萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）是一種以突出的視覺障礙（無原發性眼部疾病）為特點，而情景記憶和理解力在早期相對保留的神經退行性變性疾病[1]。PCA一詞最早由Benson等[2]用於描述5例早期表現為視覺功能衰退，最後均發展為Balint症候群或Gerstmann症候群，神經影像學大多表現為突出的頂枕葉萎縮，最終考慮定位在後部皮質區域神經退行性變的患者。PCA的典型表現為各種視感知覺症狀，包括視覺引導下的描述、定位、獲得物體的能力降低，以及計算、讀寫和實踐能力的減退[1]。隨著病理生理學生物標誌物的發展以及越來越多具有PCA症候群個體的報導，2017年國際老年痴呆協會基於前期多學科和多中心的研究經驗和結果，就PCA的分類及診斷標準提出了最新共識（在本文中簡稱為《共識》）[1]。標準化的診斷標準及分類方法可獲得更多同質性和可比較的PCA患者，適用於不同的研究背景，為促進PCA的早期診斷、針對性治療提供可能。
一、PCA診斷標準的發展史在2017年之前，PCA常用的有2種診斷標準，分別由Mendez等［3］於2002年和Tang-Wai等［4］於2004年提出。核心特點均包括：隱匿起病，逐漸進展；無原發性眼科疾病情況下表現出視覺功能障礙；早期相對保留的情景記憶和洞察力；出現視覺失認、同時性失認、視覺性共濟失調、眼球運動性失用、運動障礙及環境定向力障礙；無腫瘤或卒中病史。支持的體徵包括：失讀、觀念運動性失用、失寫、失算；起病早於65歲；神經影像有後部皮質萎縮或低灌注的證據。這兩項診斷標準都是基於單個中心的臨床經驗，在描述的核心特徵方面還存在一些矛盾：Mendez標準不包括帕金森症狀或幻覺，而規定了言語流暢性的相對保留，Tang-Wai標準則相反［1, 3, 4］。這種矛盾在PCA術語應用中也被反映出來，術語PCA有時被用作描述性臨床症候群診斷的術語，有時作為診斷疾病水平的術語。例如，一些研究人員認為PCA主要或單獨作為AD的非典型形式［5］，而其他一些研究人員引用神經病理學證據證明多發病變可能導致PCA症候群［6］。這些診斷標準及觀念的不一致性嚴重限制了PCA的研究進展。二、PCA新分類與診斷標準隨著病理生理學生物標誌物的發展，針對PCA新的分類及診斷標準被適時地提出。PCA的最新診斷標準包括3個層次的診斷框架。1. PCA的第一層次診斷標準：《共識》指出，PCA第一層次診斷標準需具備核心的臨床特點：隱匿起病、逐漸進展、早期表現為視覺障礙有或無其他後部認知功能損害。認知損害相關的表現有：空間感知覺損害；同時性失認；物體感知覺受損；結構性失用；環境失認；眼球運動失用；穿衣失用；視覺性共濟失調；失讀；左右辨別不能；計算不能；肢體失用；面孔失認；失寫；同向性視野視野缺損；手指失認。診斷標準要求PCA症候群必須具備至少3項認知損害的表現，有或無生活能力受損。同時具有下列特點：順行性記憶相對保留；語言能力相對保留；執行功能相對保留；行為及人格相對保留。再加上支持性的神經影像學特點即後部皮質枕頂葉或者枕顳葉萎縮、代謝減低或灌注減低。「排除診斷」包括腦腫瘤或其他腫塊的證據，重大血管疾病（包括局灶性腦卒中），原發性眼病或其他可識別的疾病導致認知損害的疾病（表1）[1]。PCA的臨床表現多種多樣，其疾病發展卻具有固有的臨床特點，PCA起病隱匿，逐漸進展，早期表現為視覺障礙有或無其他後部認知功能損害。在PCA患者中最常見的臨床表現包括Balint症候群（同時性失認、眼球運動性失用、視覺性共濟失調)、Gerstmann症候群（失算、失寫、手指失認、左右失認）的部分或全部表現及視空間和物體感知覺障礙、失讀等[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]。同時性失認是患者在沒有視野缺損的情況下，可以辨識一幅畫面或者一個情景的個別物體或者人物，但不能對整幅畫面或者情景做出正確的認識和描述。眼球運動性失用是一種眼動障礙，即無眼肌麻痺者存在明顯的凝視固定, 自發掃視障礙, 隨意及視標導向掃視消失或執行困難, 平穩跟蹤和視動眼震消失，患者主要表現為在視野範圍內固定及追隨物體困難。視覺性共濟失調是手眼協調能力受損，指無法在視覺引導下接觸或抓取特定物體。PCA患者同時具有Balint症候群及Gerstmann症候群的表現是極其罕見的[2]。視空間障礙指患者不能通過視覺認識到物體與空間的關係，比如：患者常會訴有停車困難，會發生類似車身刮傷甚至被撞擊等小的車禍。物體感知覺障礙是患者辨認物體形狀、顏色的能力受損。根據主要臨床症狀可將PCA劃分為3種不同的亞型（表2）[1]。其他的臨床表現如肢體失用、穿衣失用、結構性失用、面部失認、環境失認、同向性視野缺損等在PCA患者中也相對比較常見［1,7］。縱向研究表明，PCA患者順行記憶、執行功能和語言能力，在疾病的早期階段都得到了較多的保留，但隨著PCA患者進展到更加全面的痴呆狀態後，這些功能最終會逐漸退化。自1988年以來，神經影像學即被用來協助診斷PCA[2]。大腦後部皮質區域的萎縮、灌注及代謝改變是PCA患者神經影像學的突出表現[1]。結構性影像磁共振成像（MRI）顯示PCA患者雙側枕頂呈不對稱性萎縮，而與典型AD患者相比，右側視覺聯想皮質萎縮更嚴重，典型AD患者左側海馬萎縮更為明顯［9］。在疾病早期，可利用MRI對PCA與典型AD進行區分，但隨著病程進展至晚期，兩種疾病MRI上大腦各區域灰質萎縮程度是相似的，PCA與典型AD很難再通過MRI區分［10］。一項針對PCA疾病進展的首次縱向研究結果表明PCA和典型AD相比具有不同發病部位的不同時空進展特徵。PCA患者表現為早期枕葉萎縮，隨後出現較高概率的顳部萎縮和腦室擴張，相比之下，內嗅、海馬和額葉區域的變化率較低。在PCA的整個病程中，頂葉萎縮的相對程度明顯大於海馬，而典型AD患者的頂葉萎縮的相對程度則與海馬相當［11］。功能性神經影像利用SPECT或PET，為研究痴呆患者腦灌注及代謝缺陷提供了可靠和敏感的方法。SPECT相關研究報導顯示PCA患者頂枕葉皮質和後扣帶回有廣泛和嚴重的低灌注，與典型AD患者相比，PCA患者枕頂葉區域灌注不足更嚴重，這與利用MRI評估皮質萎縮區域的研究一致［7, 12］。此外，PCA患者近顳葉和前額葉前部特別是眶額葉皮質的灌註明顯增高，這一發現與情景記憶和理解力在PCA最初、中期階段相對保存一致［13］。氟代脫氧葡萄糖（FDG）-PET相關研究報導顯示，PCA患者頂葉聯合皮質葡萄糖代謝明顯下降，毗鄰的顳葉和枕葉聯合皮質受累程度不同，額葉和顳葉近中線區域受累程度相對較輕，與典型AD患者相比，枕下顳葉皮質葡萄糖代謝下降更為明顯［13, 14］。低灌注和低代謝都表現為突觸功能障礙或神經元丟失，無論病理過程如何，都能提供有關病變形態和嚴重程度的信息。彌散張量成像（diffusion tensor imaging）評估PCA患者的白質損傷的研究較少。有限的相關研究顯示PCA患者枕頂葉區白質病變呈現擴散性改變，部分各向異性減少，這可能是由於胼胝體神經元丟失所致［15］。PCA患者白質完整性的下降可能與其神經網絡功能障礙密切相關。最終做出PCA第一層次的診斷尚需滿足相應的排除標準，排除原發性眼病以及顱內佔位、腦血管病、中毒或感染等原因引起的顱內病變造成的繼發性認知功能損害。《共識》第一層次診斷標準與之前的診斷標準相比具有較多一致性。新標準更加明確了PCA疾病發展、認知損害的特點，羅列了PCA多樣性的臨床表現，強調了影像診斷的重要性，並通過排除標準將疾病診斷限定為具有神經退行性變的個體。2. PCA第二層次診斷標準: 《共識》指出PCA第二層次診斷標準需根據患者是否具備其他神經變性病的核心臨床特點而分為PCA-pure或PCA-plus（表3）[1]。PCA第二層次診斷標準是對完全符合PCA第一層次診斷標準的PCA-pure和同時表現出其他公認的神經退行性變疾病特徵的PCA-plus的具體分類標準。AD是PCA最常見的病因，佔80%以上[2]。當AD患者表現出明顯的視覺症狀時，可被稱為AD的視覺變異型（visual variant of Alzheimer disease)，是非典型AD的重要亞型之一，與PCA-pure定義上是一致的［1］。PCA的病因除AD外，還包括皮質基底節變性（corticobasal degeneration, CBD）、路易體痴呆（Lewy bodies, LBD）和朊蛋白病（包括克雅病、致死性家族性失眠）等[1]。由於病因的多樣性，PCA除上述常見的臨床表現外，還可表現為與其病因相關的特徵性的臨床表現，如反覆的視幻覺、自發的帕金森症狀提示有路易體病變；肢體強直或少動、肢體肌張力障礙、肌陣攣通常提示有CBD的改變［1, 2, 7, 8, 16］。《共識》提出的新分類標準確保研究者在即便沒有得到病理生理學證據的情況下仍可繼續參與研究，如若病理學改變明確，這種分類方法就可能是多餘的。3.PCA第三層次診斷標準：PCA第三層次診斷標準是基於病理生理學生物標誌物證據更正式地確定PCA症候群的潛在病因（表4）［1］。PCA第一、二層次的診斷標準主要是對現病史的症狀水平進行描述，第三層次診斷標準則是疾病水平的描述。Renner等［6］進行的一項納入21例PCA患者的神經病理學研究表明，PCA患者主要表現為AD樣病理改變，少部分患者的病理學改變為CBD及LBD。目前大量研究發現AD患者腦脊液中有Aβ1-42水平減低及T-tau或P-tau蛋白水平增加，其澱粉樣PET顯示示蹤劑滯留量增加且部分AD患者存在AD常染色體顯性遺傳基因突變（PSEN1、PSEN2或APP基因），這些病理生理學生物標誌物為臨床最終診斷為AD提供了重要參考[1,18]。Depaz等［19］曾報導了一組5例家族性PCA患者，臨床和放射學表現均與典型的PCA患者表現一致，然而最終在這組家族成員中發現了1個由5個位於R2和R3之間的octa重複基因序列組成的朊病毒蛋白基因突變，因此，朊病毒蛋白的基因突變也是PCA的重要原因之一。然而，病理生理學生物標誌物目前僅適用於AD和遺傳性朊蛋白病，CBD及LBD尚需開發合適的生物學標誌物。綜上，在臨床實踐中，考慮診斷為PCA的患者，需進行詳細的體格檢查及神經心理學評估，並進一步完善顱腦MRI檢查，必要時加做SPECT及FDG-PET等功能影像學檢查，在徵得患者同意後，可行腦脊液及澱粉樣PET檢查，以進行PCA病因學診斷，最終形成符合PCA最新診斷標準的精準診斷。標準化的診斷標準及分類方法可能獲得更多同質性和可比較的PCA患者，適用於不同的研究背景，為促進PCA的早期診斷、針對性治療提供可能性，我們期盼更多的PCA患者能從中獲益。
參考文獻略