玫瑰痤瘡的預防及外用藥治療

大家好，我是叢林醫生。今天給大家介紹一下玫瑰痤瘡（酒渣鼻）的預防措施及外用藥物治療。內容比較專業，適合醫生學習，患者如看不懂可以留言諮詢。

首先要規避玫瑰痤瘡的觸發因素並進行適當的皮膚護理，如使用防曬霜和保溼劑，這對於治療和預防玫瑰痤瘡是非常重要的。藥物治療包括局部外用藥及全身用藥，理想的藥物選擇取決於每位患者的症狀和嚴重程度。玫瑰痤瘡發病機制的內質網應激模型的建立，為控制這種慢性皮膚病的預防和治療提供了新思路。對於玫瑰痤瘡的控制，必須要減少環境因素對內質網應激的激發。預防措施包括：有效的防禦紫外線，避免長時間的陽光照射，避免熱飲及過冷過熱的環境，充足的皮膚保溼以改善皮膚屏障功能，避免皮膚刺激物如乳酸、化學剝脫劑或強力清潔劑，限制辛辣飲食，減少酒精攝入，尤其是紅酒，避免過度運動。在藥物治療前，醫生應強調這些可以減輕玫瑰痤瘡發疹症狀的預防措施。甲硝唑外用製劑是一種有效治療玫瑰痤瘡的硝基咪唑類藥物。這是第一個被批准單獨治療玫瑰痤瘡的局部外用藥物，至今仍然是治療玫瑰痤瘡不可或缺的藥物。濃度有0.75%和1%，劑型有乳膏、凝膠和洗劑，用法為每日一到兩次外塗於患處。通過減少活性氧產物的生成和清除活性氧而達到抗炎作用。活性氧是一種可以激活促炎症轉錄因子核因子κB和NLRP3炎症體的高反應性介質。活性氧的產生總是伴隨著內質網應激反應，並且是未摺疊蛋白反應中蛋白質重摺疊所必需。在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中，中性粒細胞是活性氧產物的豐富來源，甲硝唑可以清除活性氧產物。抗氧化劑通過抑制Ca2+的釋放，阻止內質網應激反應，從而淬滅紫外線照射後人角質形成細胞生成的活性氧。甲硝唑就是通過拮抗活性氧信號、減輕內質網應激反應來治療玫瑰痤瘡的。甲硝唑引起變應性接觸性皮炎的報導罕見。
壬二酸(azelicacid，AzA)是一種C9-二羧酸，通過抗炎作用治療玫瑰痤瘡。15%凝膠或20%乳膏可用於玫瑰痤瘡的局部治療，每日2次。對於丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，每日2次使用15%壬二酸凝膠與每日1次使用1%甲硝唑具有相同的治療效果。壬二酸可直接抑制體外培養的角質形成細胞的激肽釋放酶5(KLK5) ，並抑制小鼠皮膚中表達KLK5、Toll樣受體2(TLR2)和抗菌肽(CAMP)。玫瑰痤瘡患者接受壬二酸凝膠治療後，cAMP和KLK5 mRNA明顯減少，壬二酸降低了內質網應激傳感器TLR2的表達，減弱了內質網應激效應劑CAMP和KLK5的表達，而CAMP和KLK5是形成具有生物活性的促炎症肽LL-37所必需。壬二酸能顯著降低中性粒細胞所產生的活性氧。在內質網應激級聯反應的多個關鍵點，壬二酸可能通過減輕玫瑰痤瘡皮膚中增強的內質網應激信號，從而達到臨床治療玫瑰痤瘡的療效(見下圖)。壬二酸引起的皮膚刺激反應在治療的起始階段並不少見。但使用 15%壬二酸凝膠大約2周後，通過測量經表皮水分丟失及角質層含水量，並未發現皮膚屏障受損。 經歐洲有關部門和美國FDA批准，1%伊維菌素乳膏可每日1次外用治療炎症性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。這種治療是基於蠕形蟎寄生參與玫瑰痤瘡的發病的假說。伊維菌素屬於大環內酯類阿維菌素衍生物，具有抗炎以及廣譜抗寄生蟲活性。每日1次外用1%伊維菌素乳膏，較每日兩次外用0.75%甲硝唑乳膏效果要好，但與高濃度的甲硝唑乳膏（1%或2%）的療效相比尚不清楚。治療6周和12周後，蠕形蟎的平均密度明顯降低。這種情況在炎症改善後使用其他非殺蟎製劑也有觀察到。伊維菌素能降低LL-37和IL-8的表達，抑制維生素D衍生物骨化三醇在正常人表皮角質形成細胞中cAMP和KLK 5基因的表達。伊維菌素抑制內質網應激激酶p38的活化以及繼而被活化的促炎症轉錄因子NFκB，從而抑制cAMP基因的表達和LL-37的生成。

最常見的不良反應有皮膚灼熱感、瘙癢、皮膚乾燥及皮膚刺激感，這可能與玫瑰痤瘡的表皮屏障功能損傷有關。

註：伊維菌素國內沒有臨床可用的產品，只有獸藥用於農業。

2013年，FDA批准了0.33%溴莫尼定凝膠外用製劑，用於治療玫瑰痤瘡面部持續性紅斑。酒石酸溴莫尼定是一種高選擇性的具有血管收縮活性的α-2腎上腺素能受體激動劑。α-2受體位於神經末梢突觸前膜，及血管平滑肌和內皮細胞壁內的突觸後膜。暫時性或持續性面部紅斑是玫瑰痤瘡所有皮膚亞型最常見的主要特徵。丘疹或膿皰的周圍紅斑是基於炎症浸潤引起的持續血管擴張和血漿外滲。玫瑰痤瘡紅斑被認為是皮膚血管舒縮活動異常所致。1-磷酸鞘氨醇，在內質網應激過程中產生，能誘導α-1b腎上腺素能受體內化、脫敏，從而促進血管舒張。TRPV1通道在玫瑰痤瘡中上調並促進內質網應激反應，對抗α腎上腺素能受體介導的血管收縮作用而使血管舒張。α-2腎上腺素能受體抑制傷害性感受器的突觸前膜TRPV1通道。在Balb/c小鼠實驗中，外用溴莫尼定凝膠後，LL-37誘導的皮膚炎症得到了改善。這與炎症細胞的明顯減少有關，尤其是含有肥大細胞酶的肥大細胞。

0.33%溴莫尼定凝膠，每日1次外用，可以快速控制患者的面部紅斑 (在數小時內)，並可顯著地改善玫瑰痤瘡患者的持久性面部紅斑。一項隨機、載體對照的研究顯示，聯合使用1%伊維菌素乳膏和0.33%溴莫尼定凝膠治療中、重度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡合併持久性紅斑，發現紅斑和炎症皮損明顯減少，說明聯合治療有相加作用。

約10-20%的患者使用0.33%溴莫尼定凝膠後面部紅斑出現可逆性加重，通常表現為用藥後不久出現反常性紅斑，或在最終失去藥效（快速抗藥反應）或停藥後出現反彈性紅斑。曾有變應性接觸性皮炎的病例報告。註：國內無溴莫尼定藥膏，但有溴莫尼定滴眼液，治療玫瑰痤瘡也有一定療效。

1%鹽酸羥甲唑啉乳膏是FDA批准用於治療成人玫瑰痤瘡的新型外用藥。是一種α-1a激動劑，通過收縮血管減輕紅斑。作用於交感神經和血管壁之間的突觸連接部位來維持血管張力。α-1受體位於血管平滑肌突觸後膜區域，最近的研究表明，羥甲唑啉在安全性和有效性上與溴莫尼定相似，1%羥甲唑啉乳膏的臨床試驗表明，儘管羥甲唑啉上市後的臨床經驗仍然有限，但出現面部紅斑加重或反彈的風險低到可以忽略。關於羥甲唑啉的長期和直接比較研究是必要的，以明確其在治療玫瑰痤瘡中的地位。總之，使用這些局部神經調節藥物可以使持續性紅斑患者受益，但對於面部潮紅(陣發性可逆性紅斑)或丘疹膿皰期的治療效果，其使用頻率(持續或定期)和使用療程以及長期療效仍不明確。

眼玫瑰痤瘡是一種面部玫瑰痤瘡常見的併發症，表現為瞼緣炎和乾眼症。目前的治療方法包括人工淚液、眼瞼清潔和口服多西環素。阿奇黴素滴眼液（1.0%和1.5%）已經成功用於眼部玫瑰痤瘡的抗炎治療。白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）和基質金屬蛋白酶-9 mRNA在治療過程中被抑制，但在阿奇黴素停藥4周後恢復到治療前水平。外用1%阿奇黴素抑制了促炎介質的表達，恢復了轉化生長因子-β1（TGF-β1），繼而促進調節性T細胞的分化，同時抑制Th17細胞的極化。

對38例患者長達3個月的初步研究發現，局部應用0.05%環孢素A乳膏治療眼部玫瑰痤瘡的療效優於口服多西環素。長期安全性尚不清楚，比如感染風險，與蠕形蟎瞼緣炎並發或誘發蠕形蟎瞼緣炎等。

註：國內無阿奇黴素滴眼液；國內外目前均無環孢素乳膏上市。文中所提的0.05%環孢素A乳膏為實驗用，未商品化。

本文摘譯自

Plewig and Kligman’s Acne and Rosacea Fourth Edition，

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