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外界光照條件的改變可影響機體的認知、情緒及節律等非成像功能（Non-image-forming function）。比如動物研究發現光照亮度不足或光照模式紊亂可導致學習與記憶能力受損、明亮工作環境可顯著提升人的學習和工作效率、光療對於輕度認知功能障礙患者的症狀也有著不同程度的改善作用。但目前光影響記憶功能的神經機制尚不明確。
北京時間2020年11月10日凌晨0時，暨南大學任超然課題組、華中科技大學李浩洪課題組及暨南大學蘇國輝課題組合作在Neuron雜誌發表了題為A Visual Circuit Related to the Nucleus Reuniens for the Spatial-Memory-Promoting Effects of Light Treatment的研究論文，深入闡釋了光療增強空間記憶的神經環路機制。
作者首先發現長期光療（Light treatment）可在不影響小鼠生物節律及視覺功能的情況下來顯著提升空間記憶能力。鑑於大腦海馬區神經元群體振蕩在空間記憶調節過程中發揮了重要作用，作者推測光療在提升空間記憶能力的同時，可能會對海馬神經元群體振蕩產生影響。
為了驗證此假設，作者在接受光療處理的小鼠進行空間記憶任務時實時記錄了其海馬CA1區場電位變化，並發現光療可特異性增強海馬神經元的Gamma振蕩。這說明光療在提升空間記憶的同時伴有海馬神經元活動模式的改變。
由於研究已知海馬無法接受來自視網膜細胞的直接投射，接下來作者推測光療對海馬功能的調控作用應由可編碼光信息的腦區所介導。為了驗證此假設，作者首先通過c-Fos mapping實驗在全腦尺度深入分析了哪些與海馬功能調節相關的腦區可被光療刺激所激活。作者發現長期光療可顯著激活丘腦連接核（Re）。
由於Re可通過直接及間接投射與海馬產生聯繫，而且Re在調節海馬神經元活動過程中發揮了重要作用，接下來作者進一步推測光療可能通過影響Re內神經元的生理功能特徵進而對海馬神經元活動及空間記憶產生影響。與此假設相符合，作者發現長期光療後Re神經元興奮性增強，而抑制Re神經元的信息輸出則可顯著降低光療的空間記憶提升作用。上述結果表明光療的空間記憶提升作用有賴於Re的激活。
與海馬類似， Re同樣無法接受來自視網膜細胞的直接投射。據此作者推測Re應可接受來自特定光信息傳導相關腦區的直接投射，並且光療的空間記憶提升作用也應需特定光信息傳導相關腦區的介導。作者通過逆向跨單突觸示蹤標記技術發現丘腦腹側外膝體/膝狀體間小葉（vLGN/IGL）和上丘（SC）這兩個經典的光信息傳導相關腦區均可直接投射至Re，而且光療也可同時激活vLGN/IGL和SC。
上述結果提示光療有可能通過激活vLGN/IGL和SC來實現對Re神經元功能的調節，進而實現空間記憶提升作用。為了明確vLGN/IGL和SC能否介導光療的空間記憶提升作用，作者在光療過程中分別特異性抑制投射至Re的vLGN/IGL神經元和投射至Re的SC神經元，並發現抑制投射至Re的vLGN/IGL的神經元可顯著降低光療的空間記憶提升作用，而抑制SC神經元沒有顯著改變光療的空間記憶提升作用。這說明是vLGN/IGL，而非SC在介導光療的空間記憶提升作用。
接下來作者繼續對vLGN/IGL至Re通路的解剖及生理學特徵進行了研究，發現vLGN/IGL內部分CaMKIIα神經元可通過直接投射來激活Re內部分CaMKIIα神經元。由於vLGN/IGL和Re的激活對於光療的空間記憶提升作用是必須的，而且vLGN/IGL又可直接激活Re，接下來作者推測人為特異性激活vLGN/IGL-Re通路可能會模擬光療的空間記憶提升作用。與此假設相符合，作者發現通過化學遺傳學方法特異性激活vLGN/IGL-Re通路同樣可提升空間記憶能力，並伴隨有Re神經元興奮性及海馬CA1區Gamma振蕩的增強。
作為一個經典的光信息傳導相關腦區，vLGN/IGL可接受來自視網膜神經節細胞（RGCs）的直接投射。接下來作者推測小鼠腦中可能存有一條retina—vLGN/IGL—Re跨雙級突觸光信息傳導通路。作者通過逆向跨雙突觸示蹤標記技術發現視網膜內部分表達SMI-32的給光反應型RGCs可直接投射至vLGN/IGL-Re通路。由於RGCs突觸末梢主要釋放興奮性神經遞質穀氨酸，且vLGN/IGL-Re通路激活可提升空間記憶能力，作者推測直接興奮投射至vLGN/IGL的RGCs應也可提升空間記憶能力。
為了驗證此假設，作者採用化學遺傳方法對投射至vLGN/IGL的RGCs進行了長期激活，並發現激活該類RGCs可提升空間記憶能力，並伴隨有Re神經元興奮性及海馬CA1區Gamma振蕩的增強。最後作者對這類RGCs在光療的空間記憶提升作用中的貢獻進行了驗證，並發現抑制投射至vLGN/IGL的RGCs可顯著降低光療的空間記憶提升作用。
綜上，該研究發現了一條新的記憶相關光信息傳導通路，作者證明了光療信息可經由retina-vLGN/IGL-Re通路的介導來增強空間記憶能力。
暨南大學博後黃曉丹博士，華中科技大學李浩洪課題組黃鵬程博士及暨南大學黃魯研究員為該論文的共同第一作者。暨南大學任超然研究員為首要通訊作者（Lead contact），華中科技大學李浩洪教授、暨南大學蘇國輝教授為論文的共同通訊作者。
該研究得到了國家基金委優秀青年基金、面上項目、青年項目、廣東省重點研發計劃、廣東省特支計劃、廣州市重點研發計劃、教育部111引智計劃資助。該工作還得到了中國科技大學薛天教授課題組，中科院深圳先進技術研究院徐富強研究員，華中科技大學朱鈴強教授，北京大學濮鳴亮教授，暨南大學徐安定教授、陳功教授、雷文亮研究員、閻森研究員、曲宜波研究員、陶倩副教授及林嵩博士等合作夥伴的材料與技術支持。
參考文獻
Huang, L., Xi, Y., Peng, Y., Yang, Y., Huang, X., Fu, Y., Tao, Q., Xiao, J., Yuan, T., An, K., et al. (2019). A Visual Circuit Related to Habenula Underlies the Antidepressive Effects of Light therapy. Neuron 102, 128-142.
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抑鬱症是以持久自發性情緒低落、快感缺乏等抑鬱症狀為特點的精神系統疾病。抑鬱症病因複雜，目前臨床上主要通過藥物及心理諮詢來緩解患者的症狀。但上述治療手段存在起效慢、個體差異性大、副作用高等缺點。研究提示光療可有效緩解多種類型抑鬱患者的臨床症狀。但目前光療抗抑鬱作用產生的神經機制尚不明確，光療的最佳應用模式也存在爭議。從了解光調控抑鬱情緒的神經機制入手，將會是研究抑鬱症發病機制及研發該病新型診療方法的一種重要策略。
2019年2月19日，暨南大學任超然課題組和蘇國輝課題組合作在Neuron在線發表了題為A Visual Circuit Related to Habenula Underlies the Antidepressive Effects of Light Therapy的研究論文，深入闡釋了光療抗抑鬱作用產生的神經環路機制。
在該研究中，作者首先發現小鼠丘腦腹側外膝體及膝狀體間小葉（ventral lateral geniculate nucleus/intergeniculate leaflet，vLGN/IGL）內部分GABA能神經元可通過直接投射來抑制外側韁核（lateral habenula，LHb）內神經元的活動。由於前期研究提示長期負性打擊可通過增加LHb內神經元簇狀放電及興奮性等異常電活動來誘發抑鬱狀態，那麼vLGN/IGL—LHb通路可能會對LHb內神經元活動狀態及抑鬱樣行為產生影響。為了驗證此假說，作者分別在慢性負性打擊及社交挫敗抑鬱樣小鼠模型中採用化學遺傳方法特異性激活vLGN/IGL—LHb通路，發現vLGN/IGL—LHb通路激活可顯著減少抑鬱樣行為，並能抑制LHb內神經元的異常放電。
由於視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）可直接投射至vLGN/IGL，那麼小鼠腦中可能存有一條RGCs—vLGN/IGL—LHb跨雙級突觸光信息傳導通路。作者通過逆向跨雙突觸示蹤標記技術發現視網膜內一部分表達黑視蛋白（melanopsin）的RGCs可直接投射至vLGN/IGL—LHb通路。由於RGCs軸突末梢主要釋放興奮性神經遞質穀氨酸，這一發現提示光信息可能通過興奮vLGN/IGL內的GABA神經元來抑制LHb的活動，進而減少抑鬱樣行為。為了驗證此假說，作者首先給予抑鬱樣小鼠光療幹預，發現光療可顯著減少抑鬱樣行為，並可抑制LHb內神經元的異常電活動。接下來，為了檢驗RGCs—vLGN/IGL—LHb通路在光療抗抑鬱中所發揮的作用，作者在光療過程中通過化學遺傳方法對RGCs—vLGN—LHb通路進行了逐級阻斷，並證明光療抗抑鬱作用的產生有賴於RGCs—vLGN/IGL—LHb通路的激活。
該研究發現了一條新的抑鬱相關光信息傳導通路，加深了我們對光在調控情緒中的功能及機制的理解，有助於回答光療為何能夠緩解抑鬱這一關鍵科學問題，並有望為臨床新型光療策略的制定及推廣提供重要理論依據。
任超然副研究員為本文通訊作者。暨南大學黃魯博士，博士研究生席月、黃曉丹和蘇國輝院士為共同第一作者。
註：兩篇文章介紹內容綜合自BioArt和暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院官網