[DS系列]哈佛教授 David Sinclair訪談之
衰老信息理論(第四彈)
衰老的信息理論是David sinclair和主持人的訪談，我直接翻譯過來，主持人提問如果生命中承受各種壓力，比如DNA損壞導致短命，但是之前提到生物體要承受適當的壓力反而可以活得更長是怎麼回事？David sinclair解釋說適度的壓力。比如一隻蝸牛被一腳踩扁，這樣的壓力是不可能讓蝸牛長命的，適當的壓力可以讓你更健康長壽，專業術語叫興奮反應hormesis，指有適當的生命體能夠承受的壓力，可以讓它活得更健康。比如挨餓做到每天少吃30%的卡路裡熱量，任然保證正常的營養、維生素、礦物質就可以讓你長壽。但是不能超過限度。再比如體育鍛鍊適當的運動，但是讓沒有跑過馬拉松的人去跑馬拉松，肯定要把他給累死。
對普通人來講只要體育鍛鍊把心率提到80%，然後持續4-5分鐘就休息一會兒，然後再過一天再給它壓力，然後再恢復。所謂適當的壓力就是讓身體細胞能夠感受一定的生存危機，給細胞感覺現在的生存或者未來的生存有壓力，為了能夠度過未來的生存難關，長壽基因細胞裡面的維護工作會調動起來，細胞不知道你是在健身房還是被老虎追，所以更多的生命力長壽基因調動起來，就是給身體壓力，然後馬上要恢復。一天中身體壓力飢餓20個小時之後，4個小時裡面可以吃東西，這樣也是一種方式。
david sinclair主要研究老鼠比較多，用齧齒動物老鼠來舉例子 比如老鼠一生的時間裡面每天的進食吃的食物熱量下降25%，結果可以延長30%的壽命，雖然壽命延長了，但老鼠活得很不開心，因為每天都在餓肚子，如果是一個人每天餓肚子雖然可以讓你活得長，但是也會活得不快樂。通過進一步的研究還發現，老鼠是一天吃飽，一天沒的吃，也可以延長壽命。在人的身上間歇性斷食，比如一個星期裡面有一天或者兩天進行斷食或者按照時間周期16個小時斷食，8個小時吃，或者20個小時斷食4個小時吃，或者16個小時斷食8個小時吃都可以達到長壽的效果。
卡路裡熱量限制好在哪裡，不會讓你感覺難受。相反間歇性斷食 一周7天有一到兩天進行斷食或者限制熱量效果也不錯。衰老很大程度上跟身體的維修系統有關係，年輕的時候能夠很好的去維護，一般到40歲身體走下坡路，從進化上講也是有道理的，古時候的人到了40歲已經完成了生育，基因已經有了傳承，自然選擇的接力棒已經完成。身體進化沒必要在生育之後再讓你活到1000歲，這對進化來講已經沒有意義了。像老鼠一般到兩歲就完成生育下一代，所以一般來講它的壽命也就活到兩歲，海裡面的大鯨魚在食物鏈的頂端可以活到幾百歲。我們人類也在食物鏈的頂端，為什麼只能活到40歲左右。David sinlcair回答這個非常有意思的問題，其實我們人並不是一直在食物鏈的頂端，還有很多野獸都可以吃人，那個時候人經常會因為飢餓和戰爭而死亡，從更長的歷史眼光來看，人其實是在食物鏈的中間不是頂端，我們吃其它動物，動物也可以吃我們。大鯨魚在食物鏈的頂端大概有33千萬年的時間，所以它有足夠長的時間可以進化，在比較長的壽命裡面一直可以繁育和生育下一代，我們人類爬到了食物鏈的頂端，大自然再給我們幾百萬年幾千萬年去進化的話，人類也有可能像大鯨魚一樣進化出200歲的壽命，甚至300歲的壽命。也就是說人類爬到食物鏈頂端的時間太短，進化還沒有足夠的時間可以去把我們爬到食物鏈頂端之後，讓我們進化的壽命更長。我們和大鯨魚的基因有很多是共通的，都是熱血、哺乳動物。
關於重置生物時間，就是把年齡重置，David sinclair講重置時鐘總共有三個層次，第一個層次是保持飢餓，斷食、熱量限制可以觸發身體細胞裡面的基因去工作，達到長壽的目的。第二種是讓基因沉默比較慢，可以讓DNA繞在主蛋白上面，通過化學修飾讓它繞得更加緊，讓基因沉默的更加好，Sirtuins基因就會發揮作用讓pacman一樣去咬去吃，修改附著在DNA上面的化學修飾。比如說主要是一些表觀遺傳的一些修飾把它吃掉或者咬掉通過基因繞在主蛋白上面，可以讓基因更好的沉默，因為我們身體裡面有些基因是要沉默的，但是該沉默的卻沒有沉默發出聲音就會導致衰老。第三個層次是在我們的細胞裡面，有一個時鐘記錄細胞生物體的年齡，比如說抽血檢驗細胞裡面的時鐘，就可以計算出你什麼時候會死亡，因為時鐘是真正的記錄生物體的年齡，推斷出大概什麼時候會死亡。
統計學上總結出來，第一個層次就是快速的控制基因開和關。第二個層次就是長時間的讓基因進入沉默狀態。第三個層次是甲基化時鐘Horvath clock生物體裡面真正的生物年齡是多少。David sinclair講到抽血檢驗生物細胞時鐘，細胞核裡面的基因染色體上面的DNA有很多基因，比如說幾萬個基因裡面的甲基化就是一種化學修飾，DNA像繩子一樣很長會綁定附著在某一個基因或者DNA上面，隨著年齡增長甲基化附著在上面的東西會呈現出越來越多，通過檢查DNA上面附著的甲基化程度可以推斷生物學的年齡，所以甲基化的東西是非常準的。小孩在媽媽肚子裡的時候甲基化都在不斷的開始走了。
現在比較熱門的人工智慧，甲基化的健康狀況信息全都抽出來，再把死亡日期記錄一下，就可以找出對應關係，機器學習就可以從當中找出一定的規律，包括甲基化信息、健康狀況、死亡日期、映射關係通過機器人工智慧這種方式讀出甲基化的信息程度。David sinclair說血液裡面的甲基化是附著在DNA基因上面的，呈現出預測機器學習的規律性，既然我知道了規律性變化，反過來可以知道甲基化信息可以推斷出生物年齡大概範圍是60歲、70歲、80歲或者快要死。
是什麼導致了甲基化？David sinclair說有兩種酶，一種酶可以添加甲基化。一種酶可以把甲基化去掉。怎麼讓去掉的酶多一些，讓自己變年輕？David sinclair說剛剛講過的第二層是比較永久性的，可以保持10年。比第一層更加具有時效性，第三層比第二層時效性持久還要長。
然後沒過10年可能再調一次，這樣就可以一直保持年輕，二甲雙胍是用來治療糖尿病，還具有延長壽命的作用。David sinclair說在我們的身體或者細胞以及其他的生物裡面一共有三種信號通路，第一、Sirtuins長壽基因，第二、mTOR可以感知身體細胞的胺基酸，如果胺基酸比較少mTOR就會不活躍、睡覺、休眠。第三、ampk當身體裡面的能量比較低的時候，可以活躍維修細胞。二甲雙胍的作用 可以激活ampk，讓身體的細胞是一個比較飢餓的狀態，血糖更加的穩定，食慾也會比較減少。二甲雙胍的好處是在市場上已經有好幾十年，對二甲雙胍都比較了解。通過二甲雙胍藥物激發細胞的毒物性效應，維護工作和長壽活躍起來。
細胞誤以為它現在比較飢餓，反而會去增加能量的生產。人細胞裡生產能量或者說發電廠一樣的叫線粒體，線粒體數量增加細胞就會使勁的去多生產更多的能量。就好像城市感覺電不夠用，就會通知多造幾個發電廠，類似當細胞感知能量少了之後，細胞會去造更多的線粒體短期的效果對線粒體是毒藥，破壞了線粒體讓細胞製造出能量不夠用，就好比發電廠的電發的少，城市電不夠用。所以一個短期和一個長期的原理，通過抑制能量再做更多的發電廠，線粒體在膜上講的比較深一點，兩層膜一邊質子多，一邊質子少。就好像山上的水從山上順著小溪往山下流，會在小洞上面有一個小渦輪蛋白質在線粒體的膜上面，質子從那流過來，通過轉這樣的動作帶動生產更多的發電，發出來的電叫AT，所以二甲雙胍吃進去之後會減少細胞產生ATP，抑制線粒體產生ATP產量變少，然後加大馬力製造更多的線粒體，去製造更多的ATP。是先抑制它，然後再變更多二甲雙胍作用的機制，所謂二甲雙胍其實是先破壞再建設的過程。還有另一個作用可以讓胰島素敏感性加強，把血糖變成糖原、脂肪把血糖降下來增加胰島素的敏感性，可以更有效的降血糖，是對糖尿病有效的機制，吃了很多的二甲雙胍之後再去做體育鍛鍊，工作表現會很差，最好用二甲雙胍是在不進行體育鍛鍊那一天，比如周末不做體育鍛鍊去服用二甲雙胍，正好給身體一個恢復的時間。
David sinclair用二甲雙胍的頻次？大概在30-40歲左右的時候基本上都沒有做體育鍛鍊，現在已經快要奔50歲了，每個周末4個小時在健身房裡面鍛鍊，力量訓練、拉伸、跑步機、瑜伽、舞蹈還有桑拿之後再到冷水裡面，冷熱刺激激活細胞的長壽基因，研究表明寒冷的時候背後棕色脂肪對身體是非常好的，尤其在受到寒冷的時候棕色脂肪會增加，線粒體非常多。可以促進代謝燃燒能量，保持比較瘦的體型，人類的生活方式一直保持溫暖，身體暴露在寒冷裡面之後，David sinclair說一直處在溫暖狀態是肥胖的原因之一。一直很溫暖脂肪燃燒的少，又吃的多整個肥胖率就會增多。David sinclair工作比較忙，他在星期天大概會有一個小時來做冷熱的事情，首先在150華氏度的水裡面泡15分鐘，然後出來在蒸汽房裡面比較冷，最後會到像浴缸一樣的熱水裡面，再到4攝氏度的冷水裡面反覆幾次，這是他個人的經驗，大家不要盲目去做，因為他身體能承受得了。
David sinclair最近研究老鼠的生物年齡，在實驗室裡可以加速衰老，等於讓生物時鐘提前，比如讓老鼠裡面的DNA基因切斷之後，蛋白質會去修基因，離開原來的崗位甲基化表觀信息就變得混亂，老鼠呈現出加速衰老的狀態，從生理上它的身體組織器官呈現出衰老，他們去檢查老鼠的甲基化時鐘發現比普通老鼠得心臟病、糖尿病、老年痴呆、各種老年疾病的概率是大概50%。
現在反過來讓老鼠從衰老變年輕，在2012年日本科學家三中民生贏得了諾貝爾獎，通過4個因子可以讓細胞誘導變成1個多功能幹細胞，就是說用4個基因放到成年，比如40歲的細胞裡面放4個基因可以發生作用，讓它回到胚胎狀態接近於0歲，再誘導幹細胞變成肝臟器官重新去設定，把細胞的生物時鐘重置。比如說在狗、貓、羊、猴子克隆技術，克隆出來一個一模一樣的小動物，再長出一模一樣的動物，就說明細胞年輕的時候信息仍然在細胞裡面通過因子去誘導細胞取回年輕時候的信息重新生長發育，好像有一個備份的硬碟把表觀系統的信息設置到一個年輕狀態，細胞就真的變年輕了。但是我們不要把他設的太過年輕，就會變成多能幹細胞，甚至長成腫瘤，我們只要到一個年輕的程度就可以。日本科學家三中民生把時鐘撥到了0變成了最原始的多能幹細胞狀態，這不是我們要的，細胞整個信息全都丟失，因為多能幹細胞它不分皮膚細胞、骨頭細胞、眼睛細胞、頭髮細胞、心臟細胞、血管細胞是還沒有分化之前的狀態，我們要回到18-20歲就ok了。
在我們實驗室的狀態誘導幹細胞回到20歲，是通過注射一種病毒，比如用老鼠做實驗，注射aav病毒用基因療法在殼子裡面放3-4個基因通過血液流動到達肝臟的地方。aav在實踐操作中已經有了FDA批准，注射之後給老鼠抗生素antiauction，這時候基因並沒有馬上開始生效，基因進入細胞還是睡眠的狀態，抗生素就好像是一個信號，工作後讓他變年輕的因子。
實驗室中總共測試了三種對眼睛的傷害，用三種方法來傷害老鼠的眼睛，選擇眼睛神經是因為眼睛到大腦的神經，老鼠到了幾個月之後眼睛神經不會再長回去，生理特性決定眼睛神經最早開始衰老。比如像水母成年之後斷了胳膊還可以重新再長回去，但是人在很小的時候就已經失去了這種能力，如果可以把細胞的時鐘重新撥回到年輕狀態，把眼睛視網膜到大腦的神經剪斷掉，動物神經壞掉之後不可能長回去，David sinclair研究用三個因子重新去編輯剪掉壞的神經，基因療法讓它重新設置，老鼠就又能夠重見光明，神經又變年輕自己往大腦方向又長回去，在胚胎時期我們才擁有這種能力，通過自己重新設定細胞編程，讓我們重新擁有自動癒合能力。比如把腿摔斷，或者老年痴呆這些問題一般不可能自己再長好，假設有一天研究成果出來，就可以到醫院去操作，讓身體重新編程回到年輕狀態。通過給老鼠抗生素使它重新編程，過了一年老鼠還挺好沒死掉，在增加劑量，不斷的研究做實驗。
David sinclair在研究中給老鼠用nad激活劑，年紀大的老鼠用nad前體激活劑，比如像NMN、NR之後，老鼠比其他老鼠在跑步機上可以多跑50%，老鼠的跑步機可以跑超過三公裡，給年紀大的老鼠吃nad的前體補充劑之後，結果跑步跑了超過三公裡。
David sinclair教授的老爸用白藜蘆醇、NMN、二甲雙胍大概在70歲的時候已經呈現出一些老年的症狀，說話重複好幾遍，是10年前的症狀，現在他老爸已經80歲通過服用這三種補充劑，白藜蘆醇、NMN、二甲雙胍現在身體很好很健康，還開始有了一份新的工作。他老爸的朋友都是七八十歲的人，個個都去醫院，他老爸去照顧他們身體卻依然是非常的好。