1月9日上午，一年一度的國家科學技術獎勵大會在人民大會堂舉行。根據《國家科學技術獎勵條例》的規定，經國家科學技術獎勵評審委員會評審、國家科學技術獎勵委員會審定和科技部審核，國務院批准並報請國家主席習近平籤署，授予趙忠賢院士、屠呦呦研究員國家最高科學技術獎。
中科院微信公眾號 @中科院之聲 9日轉載《自然辯證法通訊》文章《「523任務」與青蒿素發現的歷史探究》，介紹屠呦呦發現青蒿素的來龍去脈。
摘要
青蒿素的發現是在一個相當複雜的社會文化環境中完成的。由於特殊的時代背景，有關青蒿素的發現及其成果的評價存在著諸多爭議。這既反映出青蒿素發現的成果評判不會因為一個國外的評獎而終結，也表明人們對重大科技發明及其社會文化影響的關注依然具有重要的現實意義。本文利用檔案、會議紀要、人物訪談資料以及日記等原始文獻對青蒿抗瘧有效粗提物、青蒿抗瘧有效單體的發現與提取過程以及相應的臨床驗證、青蒿素結構測定過程進行了較為詳盡的回溯，希望儘可能重構歷史的原貌，同時也闡明青蒿素作為一個天然化合物發展成為一個抗瘧新藥，是一個系統工程，是多人、多機構共同參與、協作研究的成果。因此，對青蒿素成果的評價應在充分考察當時的科研組織與管理架構、科研人員具體研究活動的基礎上進行，才能更為全面、公正。
導言
2011年9月，青蒿素的主要研發者之一——屠呦呦獲得拉斯克臨床醫學獎後，青蒿素的發現歷史及其成果評價再次引起了國內外眾多學者的關注。在此之前，有關青蒿素成果的爭議便已存在，也有對青蒿素發現歷史評價的相關報導及文章。筆者在《「523任務」與青蒿抗瘧作用的再發現》一文中對此進行過論述。拉斯克獎獲獎名單公布前後，再次引發了國內外雜誌、媒體等對青蒿素發現評述的熱潮。美國學者米勒(Louis H. Miller) 等人在《細胞》上撰文認為：「由屠呦呦和她的同事們一起研發的抗瘧藥物青蒿素……從上個世紀90年代末以來，青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無數的生命，其中大部分是生活在全球最貧困地區的兒童。……經過深入的調查研究, 我們毫無疑問地得出結論：中國中醫科學院北京中藥研究所的屠呦呦教授是發現青蒿素的首要貢獻者。1969年1月，屠呦呦被任命為北京中藥研究所「523課題組」的組長,領導對傳統中醫藥文獻和配方的搜尋與整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表「523項目」首次向到訪的世界衛生組織研究人員匯報了青蒿素治療瘧疾的成果。」此後，該文的作者之一蘇新專在接受媒體採訪時表示：「523項目」是一個龐大的計劃，有很多人做了貢獻，這毋庸置疑。但此次評獎關鍵看三個方面：一是誰先把青蒿素帶到523項目組。二是誰提取出有100%抑制率的青蒿素。三是誰做了第一個臨床實驗。他認為美國人頒獎主要注重科學發現的思維而不在乎是誰做的，因為想法來自屠呦呦，所以獎就是頒給屠呦呦而不是給她小組親自做實驗的人。蘇氏的「三個第一」成為有代表性的觀點得到了一些學者的認同。饒毅等認為屠呦呦可以作為青蒿素的代表人物之一，因為還有很多其他的科學家也參加了這項工作。筆者之一於2011年8月11日參加了米勒、蘇新專等與「523項目」相關專家的座談會，並簡要地介紹了我們的研究。筆者認為《細胞》上的文章前部分寫青蒿素發現的脈絡是客觀的，不過有些細節不太準確。作者說他們是經過了詳細調查之後得出的結論，但實際上有些重要史料他們並未看到。需要指出的是，米勒等的觀點是以現代科研的評價模式來衡量當時的科研活動，其結論值得討論。進而，評價一個藥物的發明不能簡單等同於化學物質的發現，一個成功的藥物不僅僅要提取、分離還涉及藥理、藥效、結構測定尤其是能否有效地應用於臨床等方面。
本文主要是在《「523 任務」與青蒿抗瘧作用的再發現》(以下簡稱「前文」)一文的基礎上，依據更多的文獻、檔案以及部分當事人的訪談，對青蒿素發現的過程進行更進一步地探討。
一、「523任務」簡介
1.「523領導小組」
在《「523任務」與青蒿抗瘧作用的再發現》一文中，筆者對「523任務」的來源、歷史背景做了詳細的介紹。現對其領導機構的設置加以補充。1967年523領導小組的機構設置總結如下圖(圖1)：
圖1 1967年瘧疾防止藥物研究工作協作領導小組的組成
領導小組由國家科委、國防科委、總後勤部、衛生部、化工部、中國科學院各派一名代表組成，直接歸國家科委領導。領導小組下設辦事機構，以中國人民解放軍後字236部隊為主，中國科學院、中國醫學科學院、中國醫藥工業公司各派一名人員組成。辦公室設在後字236部隊，負責處理日常研究協作的業務與交流科研情況。由於任務的進展以及「文革」運動的影響，該項目管理機構到科研任務曾多次變動。例如，在1971年5月22日廣州召開的全國瘧疾防治研究工作座談會上，「523領導小組」由原來的國家科委(正組長)、中國人民解放軍總後勤部(副組長)、國防科委、衛生部、化工部、中國科學院6個部門改為由衛生部(正組長)、總後衛生部(副組長)、化工部和中國科學院三部一院領導，辦公室仍設在軍事醫學科學院。1978年國家醫藥管理總局成立後，次年9月，國家醫藥管理總局提出「523項目」自1980年起納入各級民用醫藥科研計劃之中，不再另列醫藥軍工科研項目。此後的領導小組由原來的三部一院變為衛生部、國家科委、國家醫藥管理總局、總後勤部四個部門，化工部和中國科學院不再屬於領導單位。1981年3月3日~3月6日，在北京舉行了「各地區瘧疾防治研究領導小組、辦公室負責同志座談會」，這也是全國瘧疾防治研究領導小組的最後一次會議。截止到當年5月該會議紀要下發，整個「523任務」軍民大協作的組織模式告一段落。
2.「523任務」最初的分工與執行簡介
1967年「523任務」開始時，分以下五個專題(圖2)進行研究，當時的任務執行程序主要如圖3：
圖2 1967年「523任務」的五個研究專題
當時中醫中藥、針灸防治瘧疾研究小組組長為中國醫學科學院藥物研究所，副組長為上海針灸研究所和後字236部隊。當時這個研究小組有三個研究題目分別是：常山及其他抗瘧有效中藥的研究;民間防治瘧疾有效藥物的療法的重點調查研究以及針灸防治瘧疾的研究。參與單位有近20家。這個研究專題小組除了後來中醫研究院中藥研究所加入之後一起研究出了青蒿素以外，還有許多其他的研究成果，比如對常山乙鹼的改造、從植物鷹爪和陵水暗羅中分離出的有效抗瘧單體鷹爪甲素和一種名為暗羅素的金屬化合物等。
圖3 523任務執行概括圖
二、中藥青蒿乙醚提取物中性部分抗瘧作用的發現
在「前文」的基礎上，筆者依據現有的資料對北京中藥所參加「523任務」的原因加以補充：1967年「523任務」下達時，衛生部中醫研究院中藥研究所並沒有被列入為參加單位，直到1969年，在軍事醫學科學院駐衛生部中醫研究院軍代表的建議下，全國「523辦公室」邀請在北京中藥所加入「523任務」的「中醫中藥專業組」。 北京中藥所指定化學研究室的屠呦呦擔任組長，組員是餘亞綱。
1969年，屠呦呦和餘亞綱[6]的注意力主要集中在胡椒上，他們所採取的步驟是：先用民間驗方：生藥——酒溶性物——用有機(或其他)溶劑分離藥用部位並進行了相應的藥理篩選和臨床驗證，1970年他們再進一步分離出胡椒酮晶體。同年6月，餘亞綱總結了一份《中醫治瘧方、藥文獻》，篩選的藥物具有較好的針對性，並對篩選的藥物進行了相應的歸類與總結。針對餘亞綱所做的青蒿篩選以及屠呦呦對青蒿乙醚提取中性部分抗瘧作用的發現過程在《「523任務」與青蒿抗瘧作用的再發現》一文中已有介紹，現依據部分新的材料對前文的部分內容加以補充：
1.餘亞綱當時總結的多張表格，青蒿都是在各單方中列在第一位的，下圖(圖4)為餘亞綱將青蒿列為重點研究對象提供了更好的證據：
圖4 餘亞綱總結的將青蒿列在第一位的其中一張表格
2.屠呦呦曾在書中指出：…復篩以前顯示有較高藥效的中藥，因為青蒿曾出現過68%的抑制率，後來對青蒿進行復篩，發現結果不好，只有40%甚至12%的抑制率，於是又放棄了青蒿。68%的抑制率是來源於餘亞綱他們的篩選結果還是屠呦呦自己先做了之後再進行復篩，目前尚沒有材料證明。屠呦呦的書中寫道：在她看了東晉葛洪《肘後備急方》中將青蒿「絞汁」用藥的經驗，從「青蒿一握，以水一升漬，絞取汁，盡服之」截瘧，悟及可能有忌高溫或酶解等有關的思路，改用沸點比乙醇低的乙醚提取，並將該提取物分為中性和酸性兩部分，經反覆實驗，才於1971年10月4日分離獲得的191號[7][u1] 的青蒿中性提取物樣品顯示對鼠瘧原蟲100%抑制率。依據1972年3月中醫研究院瘧疾防治小組提交的南京會議上的報告[8]內容顯示：自1971年7月份以後，他們初步篩選了中草藥單、複方一百多種，青蒿也在其中。他們先是發現青蒿的水煎劑無效，95%乙醇提取物的效價只有30%~40%，復篩時從本草和民間的「絞汁」服用的說法中得到啟發，考慮到有效成分可能在親脂部分，於是改用乙醚提取，這樣動物效價才有了顯著的提高，使青蒿的動物效價由30%~40%提高到95%以上。經過比較，他們也使用了乙醇提取，雖然乙醇提取物也含有乙醚提取的物質，但是雜質多了2/3，這就大大影響了有效成分充分顯示應有的效價。後來他們進一步提取，去除其中無效又比較集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971年12月下旬，他們用乙醚提取物與中性部分分別進行了猴瘧實驗，結果與鼠瘧相同。[19]到底是因為考慮到低溫還是因為考慮到親脂部位而改用乙醚提取，或是因為從《肘後備急方》中看到還是從「本草和民間」的「絞汁」得到啟發，現在無從定論。不過，用乙醚或乙醇提取，是因為研究人員從「絞汁」而悟及有效成分在親脂部位這個思路，可以從1972年的這份報告中明確。
圖5 1972年南京會議上中醫研究院瘧疾防治小組提交的報告部分內容
早在20世紀50年代中到60年代初，我國科學家用化學手段來分離中藥材的化學成分就已經有了一套比較成熟的常規分離方法。第一步就是利用親脂性溶劑(如氯仿、乙醚、石油醚、乙酸乙酯等和水不能混溶的溶劑)，或親水性的溶劑(如不同濃度的酒精等可以和水混溶的溶劑)，或直接用水，將中藥的成分按極性的大小進行粗分離。通常將這些常規粗提方法所用的溶劑按其極性順序簡稱為「醚-酒-水」。如果粗提後得不到單體成分，第二步就是將親脂性粗提液用酸性溶液(稀鹽酸或硫酸溶液)和鹼性溶液(氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等溶液)依次將可能存在的鹼性或酸性成分除去，經過上述處理剩下的稱為中性成分。如果此時仍未得到單體成分，第三步就是採用製備型色譜分離方法，用梯度溶液洗脫拿到化合物單體。得到的粗提液如果經動物試驗顯示為陽性，就被視為找到其有效部位，得到的單體如果動物試驗為陽性，就被視為找到其有效單體。根據餘亞綱的實驗記錄顯示，此前他們提取胡椒酮的時候也用類似的方法提取。有關中草藥有效成分的藥物篩選方法、提取、分離、鑑定以及含量測定等方面的研究，中國醫學科學院藥物研究所在1972年編寫過一套系統的書籍，而此前他們還舉辦過相應的中草藥進修班。
屠呦呦及其同事在青蒿中性提取部分的鼠瘧和猴瘧動物實驗中取得的良好結果，為後來青蒿抗瘧有效單體的發現邁出了重要的一步。他們發現青蒿中性提取物有抗瘧作用的同時，也發現有效粗提物存在效價不穩定的情況。起初，他們以為是青蒿的品種雜亂引起的。為此，北京中藥所組織人員對青蒿的品種進行分析，了解到所用的青蒿都是北京近郊產的黃花蒿之後，他們開始尋找進一步的原因，最終認為是青蒿的採收季節不同對青蒿提取物的效價有很大的影響。在使用了同一季節採收的青蒿之後，他們發現青蒿有效粗提物的效價變得更為穩定。1972年3月8日，屠呦呦作為北京中藥所的代表，在全國「523辦公室」主持的南京「中醫中藥專業組」會議上做了題為《用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥工作》的報告，此次會議中她報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧以及猴瘧抑制率達100%的研究結果，引起了全體與會者的關注。
「523辦公室」及中醫中藥專業組都對屠呦呦的報告比較重視，會議上便要求中藥所抓緊時間對青蒿的提取方法、藥效、安全性做進一步的實驗以及臨床研究，在肯定臨床療效的同時，加快開展有效成分的分離提取工作。其實，在緊急的尋找有效抗瘧藥任務面前，一切基礎工作都是為了臨床上能夠有效的控制瘧疾，所有參與這項任務的單位都清楚地知道這一點。因此，北京中藥所發現好苗頭之後，就已經在做大量提取的準備，但是實驗室提取藥物供給臨床應用的困難比較大。他們為提取到符合臨床驗證的藥品，將中藥所原來的試驗藥廠合併到中藥系的藥廠去。由於當時藥廠不願意承擔提取藥品任務，他們只好把實驗室當提取車間。結果，就在屠呦呦在南京報告的當天，北京中藥所實驗室發生乙醚爆炸事故引起了大火。
火災的發生與一方面當時的乙醚提取工藝有關——乙醚提取實驗室內有明火的存在，另一方面與一位實驗室人員的粗心也有一定的關係。3月8號當天，這位實驗室人員因為在旁邊實驗室沾上了一些青蒿粗提取在褲子上，用水洗不掉，於是他想，既然這個可以用乙醚提取，那麼就可以用乙醚將其洗乾淨。因此，他回到實驗室後在敞開的環境之下用乙醚倒在褲子上進行搓洗，結果就在此時，乙醚揮發之後遭遇明火爆炸，火是從他身後開始燃著的，因為他的後腦勺的頭髮被燒著，幸好及時發現，他本人倖免於難。但是他也因此受到很大衝擊，當時他被人當成破壞分子而受到調查，院裡專門派人到他的老家，他曾經工作過的地方進行調查，好在他的過去比較清白，而且在畢業的時候還被評為北京市群眾治保積極分子，在多方面的協調以及他本人的端正態度下，這件事情最後認定為責任事故，給予記過處分。
雖然結果看似對當事人只是一個記過處分，但是這件事情對其整個學術生涯的影響卻一直很大。
當時時間很緊迫，中藥所的科研人員日夜奮戰，在「五一」前夕將藥物提取出來，6月份完成了對狗的毒性試驗[9]。據參與青蒿粗提物提取工作的一位人員回憶：在要上臨床之前，中藥所的藥理工作者景厚德認為這個藥物的藥理、毒理情況還未得到完全明確，因此上臨床還不夠條件。後來軍管會為此特別開會進行過一次討論，討論的結果就是這個藥物可以進行人體試服之後上臨床。在緊急的任務面前景厚德做出讓步，同意經人體試服無毒性作用後上臨床，當時章國鎮問只試服一個能否行，景厚德提出至少要試服7例。雖然景厚德堅持認為至少要7人，後來分別由嶽鳳仙、屠呦呦、郎林福3人和章國鎮、嚴術常、潘恆傑、趙愛華、方文賢5人先後以不同劑量分兩批進行了人體試服。其中第一批試服人員一直住在東直門醫院進行觀察。後來發現沒有明顯的毒副作用之後開始做臨床試驗。
屠呦呦、戴紹德、曹慶淑等人於1972年8月24日~10月初用青蒿的乙醚中性提取物(91#)在海南昌江地區對當地低瘧區、外來人口的間日瘧11例，惡性瘧9例、混合感染1例進行臨床驗證。並用氯喹治療惡性瘧3例，間日瘧例進行對照觀察。
當時對青蒿知之甚少，對青蒿治療瘧疾的臨床驗證也還是在十分早期的摸索階段。
通過海南昌江的初次臨床驗證證明91#藥對當地、低瘧區、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達100%，而且劑量越高組效果相對越好，復發例數也相對較少些。而對於惡性瘧患者，低瘧區患者中有一例對第一種方案無效，第二種給藥方案中對6例外來人口中有一例無效，所以排除劑量、患者本身是否有免疫力等因素的影響，總共是有2例惡性瘧無效。不過對於其中的1例混合感染的病例，文中沒有相關的資料說明，是混合在11例間日瘧中還是另有其人，由於時代久遠，當時的參與者們也不記得了。由於有資料前面總結裡說是21例，而後面又有文字說明如下：
「間日瘧共驗證11例，三種方案的有效率100%。其中1例是混合感染，症狀主要由間日瘧引起，故歸入間日瘧病例中統計。」
由此以及統計表格來判斷，當時所做的總病例數並非21人，而是20人。
在全國523辦公室的安排下，當時還用這個乙醚提取中性部分在北京302醫院驗證了間日瘧9例，有效率也是100%。因此，單從療效而言，1972年的臨床驗證結果表明青蒿的乙醚提取中性部分對瘧疾治療是有效的。
三、青蒿素(青蒿素Ⅱ、黃蒿素和黃花蒿素)的發現及初步臨床驗證
1.北京中藥研究所發現青蒿素Ⅱ的經過和初步臨床試驗
在北京中藥所用青蒿乙醚提取中性部分取得良好的臨床驗證結果後，全國523辦公室對這個苗頭很重視，要求他們在1973年不僅要擴大臨床驗證，而且要儘快找到它的有效成分。
據中藥所有關研究人員回憶：1972年下半年，中藥所化學組有5個人參加提取工作，其中屠呦呦為組長，另外有倪慕雲、鍾裕蓉、崔淑蓮以及另一位技術員共五人參加，由於當時對青蒿的了解不太多，不論對有效成分的部位還是提取工作都處於摸索階段，他們各自對提取工作都提出了相應的意見，比如倪慕雲設計了有效提取物色譜柱分離的前處理，即將青蒿乙醚提取物中性部分和聚醯胺混勻後，用47%乙醇滲濾，滲濾液濃縮後用乙醚提取，濃縮後的乙醚提取物，開始是在氧化鋁色譜柱上進行洗脫分離，但未能分離到單體。鍾裕蓉考慮到中性化合物應該用矽膠柱分離，於是她在倪慕雲的色譜柱前處理的基礎上，於1972年11月8日，改用矽膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯-石油醚洗脫，最先得到含量大的方形結晶，編號為「結晶Ⅰ」;隨後洗脫出來的是針形結晶，編號為「結晶Ⅱ」，這種結晶含量很少;再後得到的另一種針形結晶，編號為「結晶Ⅲ」[11]。後於12月初經鼠瘧試驗證明，「結晶Ⅱ」是唯一有抗瘧作用的有效單體。以後，中藥所向「全國五二三辦公室」匯報時，將抗瘧有效成分「結晶Ⅱ」改稱為「青蒿素Ⅱ」，後來北京中藥所稱「青蒿素Ⅱ」為青蒿素。
1973年上半年，為爭取當年秋季進行臨床驗證，中藥所在提取設備不夠完善的情況下，在原來人員的基礎上增派蒙光榮、譚洪根等人，並從研究院臨時借調數名進修人員，先後從北京的青蒿中，分離獲得青蒿素Ⅱ100多克。在進行青蒿素Ⅱ的臨床試用前，由於急性動物試驗的結果存在一定的問題，中藥所內對青蒿素Ⅱ是否可以進行臨床使用產生分歧。後經3人(男2名，女1名)進行臨床試服，未發現明顯問題後於當年9月份赴海南開展臨床試用。以下為當年的臨床試用結果記錄：「1973年9~10月，北京中藥所用提取出的青蒿素在海南昌江對外地人口間日瘧及惡性瘧共8例進行了臨床觀察，其中外來人口間日瘧3例。膠囊總劑量3~3.5g，平均退熱時間30小時，複查3周，2例治癒，1例有效(13天原蟲再現)。外來人口惡性瘧5例，1例有效(原蟲7萬以上/mm3，片劑用藥量4.5g，37小時退熱，65小時原蟲轉陰，第6天後原蟲再現);2例因心臟出現期前收縮而停藥(其中1例首次發病，原蟲3萬以上/mm3，服藥3g後32小時退熱，停藥1天後原蟲再現，體溫升高)，2例無效」。
2.山東省寄生蟲病研究所與山東省中醫藥研究所發現黃花蒿素的經過和初步臨床試驗
參加完南京會議的山東省寄生蟲病研究所回山東後，借鑑北京中藥所的經驗，應用山東省所產的青蒿乙醚及酒精提取物治療瘧疾，經動物試驗，獲得較好的效果並於1972年10月21日向全國523辦公室作了書面報告。山東省寄生蟲病研究所的實驗結果中指出：黃花蒿的提取物抗鼠瘧的結果與中醫研究院青蒿提取物的實驗報告一致。後來山東省寄生蟲病研究所與山東省中醫藥研究所協作，1973年10月開始做有效單體的分離。當時研究人員很少，只有兩人在做相關的工作，1973年11月份在山東省中醫藥研究所從山東省泰安地區採來的黃花蒿(Artemisia annua L.)中提取出7種結晶，其中第5號結晶命名為「黃花蒿素」。這個結晶也就是當時山東省提取出來的抗瘧有效晶體。
山東省黃花蒿協作組1974年5月中上旬在山東巨野縣城關東公社朱莊大隊用黃花蒿素對10例間日瘧患者進行臨床觀察，首次對黃花蒿素治療(劑量為0.2g×3d，0.4g×3d各5例)間日瘧進行臨床驗證後，得出了結論：黃花蒿素為較好的速效抗瘧藥物，似乎可以做急救藥品，治療過程中未見任何明顯副作用，但是作用不夠徹底，復燃率較高，為有效地控制復燃率似單獨提高黃花蒿素用量不易達到，應考慮與其他抗瘧藥配伍。其結論與簡易製劑的臨床驗證效果類似。
3.雲南省藥物研究所發現黃蒿素的經過和初步臨床試驗
1972年底，昆明地區523辦公室傅良書主任到北京參加每年一度的各地區523辦公室負責人會議後得知北京中藥所青蒿研究的一些情況，回去後召集雲南藥物所的有關研究人員開會，並傳達了這一消息，指示利用當地植物資源豐富的有利條件，對菊科蒿屬植物進行普篩。1973年春節期間，雲南藥物所的研究人員羅澤淵在雲南大學校園內發現了一種一尺多高、氣味很濃的艾屬植物，當下採了許多，帶回所裡曬乾後進行提取。當時她並不認識這種植物，是學植物的劉遠芳告訴她這是「苦蒿」。 「苦蒿」的乙醚提取物有抗瘧效果，復篩後結果一樣。後來他們邊篩邊提取，1973年4月分離得到抗瘧有效單體，並暫時命名為「苦蒿結晶Ⅲ」，後改稱為「黃蒿素」。分離出來抗瘧有效物質後不久，所裡的羅開均將苦蒿的植物標本送請中國科學院昆明植物研究所植物學家吳徵鎰教授鑑定，確定這種苦蒿學名為黃花蒿大頭變型，簡稱「大頭黃花蒿(Artemisia annua L. f. macrocephala Pamp.)」。後又從四川重慶藥材公司購得原產於四川酉陽的青蒿，原植物為黃花蒿(Artemisia annua L.)，並分離出含量更高的「黃蒿素」。
1974年9月8日，雲南臨床協作組的陸偉東、黃衡(因單有事，僅呆了幾天)、王學忠帶著黃蒿素到雲縣、茶坊一帶進行臨床效果觀察。當時天氣已經轉涼，而且這兩個地區瘧疾已經不太多見，因此近一個月的時間裡，他們只收治了一例間日瘧患者。當年由於北京中藥所未能按年初的要求提取出青蒿素上臨床，遂派該所的劉浦作為觀察員加入雲南臨床協作組，10月6日劉溥到達雲縣。得知耿馬縣有惡性瘧患者之後，陸偉東、王學忠、劉溥三人小組於10月13日到達耿馬進行臨床觀察。此時，他們碰到廣東中醫學院的李國橋率醫療隊在耿馬開展腦型瘧的救治以及7351的臨床驗證等工作。在耿馬期間，雲南臨床協作組的成員向經驗豐富的廣東醫療隊學習了不少抗瘧藥臨床驗證的一些知識與經驗，在學習的同時收治了1名間日瘧和1名惡性瘧。雲南臨床協作組原定於10月底返昆，截止到10月20日他們共收治了3例瘧疾患者，其中惡性瘧1例，間日瘧2例。據李國橋回憶：「當年9月底全國523辦公室主任張劍方到耿馬視察現場工作時，曾指示他對雲南藥物所試製的黃蒿素片做臨床評價，他當即表示同意。」10月23日，陸偉東向李國橋介紹了一下雲南臨床協作組的情況並表示打算月底返昆。李國橋提出可共同觀察也可留部分藥物給他們，他們進行黃蒿素的臨床觀察。針對藥物是否可以交給臨床驗證技術較高的廣東科研小組一事，陸偉東與所裡進行了多次的溝通與請示，因為組裡的王學忠、劉溥都反對將藥物交給李國橋小組，他們認為那樣做違背了科研程序和科研紀律，這件事情一直爭論好幾天。雖然雲南藥物所的領導在10月23日通電話告訴陸偉東可以交給廣東一起進行，但是由於組內成員的反對，陸偉東一直不敢，即使當時李國橋收到了一些惡性瘧病人，還是用他們自己帶去的藥物。直到26日得到明確的指示：省「523辦公室」同意給藥之後，陸偉東才正式提供藥給李國橋小組進行臨床驗證，然後他們一起進行臨床驗證觀察。雲南小組的成員於11月5日返昆，據李國橋回憶劉浦於雲南兩位成員走後幾天也離開。此事可以反映出「523辦公室」在整個「523任務」的執行過程中起到十分重要的協調與組織作用。根據資料顯示，劉溥12月3日回京，並於12月9日向所裡匯報了雲南及廣東小組的臨床病例用藥等情況。
10月底11月初，李國橋帶領廣東「523小組」收治了3例惡性瘧，並進行了藥物試服;同時為了探索黃蒿素的使用劑量，收治了2名間日瘧患者，全部有效。李國橋決定到滄源縣南臘衛生院尋找腦性瘧患者對黃蒿素進行驗證。此次臨床驗證，廣東「523小組」共驗證了18例，其中惡性瘧14例(包括孕婦腦型瘧1例，黃疸型瘧疾2例)，間日瘧4例。匯集之前雲南協作組驗證的3例患者，雲南提取的黃蒿素首次共驗證了21例病人，其中間日瘧6例，惡性瘧15例，全部有效。經過臨床驗證後李國橋認為黃蒿素是一種速效的抗瘧藥，首次劑量0.3~0.5g即能迅速控制原蟲發育。原蟲再現和症狀復發較快的原因可能是該藥排洩快(或在體內很快轉化為其他物質)，血中有效濃度持續時間不長，未能徹底殺滅原蟲。李國橋首次驗證了黃蒿素對兇險型瘧疾的療效，提出了黃蒿素具有高效、速效的特點，可用於搶救兇險型瘧疾患者，並建議儘快將黃蒿素製成針劑。
4.三個單位臨床驗證結果的比較
三個單位用不同的方法從不同產地的藥材中提取出來的抗瘧有效結晶，在不同的時間和地點用不同劑量的藥物經不同的醫生使用，各自獨立地完成了自己的臨床驗證，驗證的結果也略有不同。
雖然用藥劑量不同，北京所使用的藥物量總體上要大於山東和雲南，但是北京、山東、雲南都證明各自的提取物對間日瘧有很好的治療效果，原蟲轉陰率為100%，不過對惡性瘧的效果卻有所不同。山東黃花蒿協作組的臨床驗證過程中沒有惡性瘧病例;北京中藥所有5例惡性瘧病例，由於種種原因只有1例患者有效;雲南臨床協作組與廣東中醫學院的15例惡性瘧病例臨床均有效，單從療效而言，驗證青蒿(黃花蒿)的抗瘧有效單體對惡性瘧有效的是廣東中醫學院，而且他們利用自己豐富的臨床治療瘧疾的知識對有效劑量方面進行了更為細緻而科學的總結，因此，廣東中醫學院的臨床結果在當時更為關鍵。
在青蒿素的結構、有效劑量以及療效等方面都弄清楚之後，人們回顧性地看當時的臨床驗證結果時，由於北京中藥所的臨床驗證效果似乎並不夠理想而且發現有心臟毒性，另外兩家並沒有出現類似的問題，因此有人對三家所提取的單體是否為一種物質提出質疑。因為在當時沒有其他辦法來證明是否為同一個藥物的時候，他們只能通過臨床驗證結果來判斷。對於北京中藥所的青蒿素Ⅱ臨床效果和心臟毒性的疑問，筆者訪談了幾位相關的人員，有人認為北京中藥所提取的結晶並不是真正的青蒿素，也有人認為當時北京中藥所提取的青蒿素Ⅱ結晶不純，還有人認為是因為當時北京中藥所送到外單位壓片工藝不合格而使藥片崩解度有問題引起效果不好。但最終均因為北京中藥所未著意保存「青蒿素Ⅱ」臨床樣品而無法做出最終的判斷。
總之，可以明確的是，在屠呦呦介紹了青蒿的乙醚提取物有效之後，鍾裕蓉從北京的青蒿中到提取到了「青蒿素Ⅱ」。山東寄生蟲病研究所與隨後的協作單位山東省中醫藥研究所，雲南省藥物研究所都獨立進行青蒿的提取工作，其中山東省中醫藥研究所和雲南省藥物研究所各自得到了抗瘧有效單體，並分別命名為「黃花蒿素」(山東)和「黃蒿素」(雲南)，在化學結構尚未得到證實的情況下，由於都是從植物黃花蒿(或其變種)中分離出來的唯一的抗瘧成分，故名稱均與黃花蒿有關，而北京中藥所之前提取出來的命名為「青蒿素Ⅱ」的單體在1974年2月份三家鑑定的時候被看作是同一個化合物，也就是現在所稱的「青蒿素」。三個單位提取的抗瘧有效單體的命名很長時間沒有統一，在1978年青蒿素鑑定會上，各方代表還包括有藥典委員會的成員，經過了激烈的爭論之後命名問題還是沒有統一。《中華人民共和國藥典》1977版中藥青蒿的原植物為黃花蒿(Artemisia annua L.)或青蒿(Artemisia apiacea Hance)二種植物，在解釋性狀時也分為黃花蒿和青蒿兩種。不過從《中華人民共和國藥典》1985版開始，中藥青蒿的原植物只有黃花蒿(Artemisia annua L.)一種植物。而青蒿素首次進入藥典是1995版的《中華人民共和國藥典》二部，從那時開始，藥典委員會一直使用的是青蒿素的名字。至於《中華人民共和國藥典》中為什麼叫「青蒿素」，有資料顯示按照中藥用藥習慣，其抗瘧有效成分隨傳統中藥定名為「青蒿素」。北京中藥所1972年就了解到所用青蒿是北京市郊產的黃花蒿，山東省寄生蟲病研究所1973年給北京中藥所的信中也用青蒿，但當年他們報告以及研究協作組都是用黃花蒿的名稱。由此可見，青蒿、黃花蒿兩種叫法在當時比較混亂，《中華人民共和國藥典》中的命名方法似乎合乎情理。然而命名的分歧，至今還是存在爭議，不過該問題不是本文要討論的重點，有待將來繼續探討。
四、青蒿素化學結構測定的經過
北京中藥所自1972年年底從中藥青蒿中分離到不同的結晶之後，1973年便開始對青蒿素Ⅱ進行結構測定，屠呦呦的小組確定青蒿素Ⅱ為白色針晶，熔點為156~157℃，旋光[α]17D=+66.3(с=1.64，氯仿)，經化學反應確證無氮元素，無雙鍵，元素分析為(C63.72%、H7.86%)，又利用自己單位與其他單位的儀器分別做了四大光譜的測定，明確其分子式為「C15H22O5」，相對分子質量為282，後在北京醫學院林啟壽教授(已故)指導下，推斷青蒿素Ⅱ可能是一種倍半萜內酯，屬新結構類型的抗瘧藥。當時由於北京中藥所化學研究力量和儀器設備薄弱，難以單獨完成全部結構鑑定研究，而國內做這類化合物研究的人比較少，後來他們查文獻發現中國科學院上海有機化學研究所(以下簡稱有機所)的劉鑄晉教授對萜類化合物的研究有較多經驗，於是派人與有機所聯繫希望能一起協作做青蒿素Ⅱ的結構測定。為此屠呦呦攜帶有關資料到上海與有機化學所聯繫，由陳毓群同志接待，1974年1月由陳復函同意中藥所派一人前往共同工作。
1973年5月28日~6月7日在上海召開的瘧疾防治研究領導小組負責同志座談會上，領導小組對青蒿抗瘧有效成分的化學結構測定工作作出了明確指示：「青蒿在改進劑型推廣使用的同時，組織力量加強協作，爭取1974年定出化學結構，進行化學合成的研究」。由於筆者未見到北京中藥所的原始文獻記載，不能確定北京中藥所進行化學結構的研究是在會議指示之後還是之前進行的，但是可以明確，由於「523任務」當時屬於保密任務，有機所參與結構測定工作需要徵得523領導小組的同意。
1974年2月，北京中藥所派倪慕雲帶著一些研究資料和數量不詳的青蒿素前往有機所。
根據有機所研究人員吳照華的回憶：當時由於劉鑄晉已開始做液晶工作故將青蒿素工作移至周維善處，當時是周維善負責的一室，由於周維善原已經有自己的工作要做，遂將青蒿素的工作主要交由室裡的吳照華做，但是吳照華會將一些實驗結果告知周維善，周維善在午休或晚上下班後來與大家討論。當時一室101組實驗室在1號樓2樓，吳照華在大實驗室227工作，吳毓林在219實驗室工作，大實驗室經常人來人往的，那時吳毓林亦經常去大實驗室串門，所以彼此很熟悉。由於當時核磁共振是比較新的鑑定化合物的方式，比較陌生，因此經常將圖譜請吳毓林看並向他請教。
倪慕雲到達有機所之後，便開始與吳照華一起做實驗，剛開始主要重複一些在北京已經做過的實驗，然後主要做一些化學反應和波譜數據方面的研究。自1974年至1976年間，北京中藥所先後派出倪慕雲(1974年2月份~1975年初)、鍾裕容(時間很短，2~3個月)、樊菊芬和劉靜明到有機所參與青蒿素Ⅱ結構的測定工作。當時在有機所工作的研究人員會將結構測定的進展告訴留在北京的屠呦呦，屠呦呦再與林啟壽或梁曉天教授等溝通並向他們諮詢，再將結果反饋給上海，為上海進行的結構測定工作提出參考意見。
根據最近一篇文獻指出，在北京中藥所的研究人員與有機所的研究人員在進行化學結構測定的同時，屠呦呦及其同事於1975 年與中國科學院生物物理所(以下簡稱生物物理所)的梁麗和李鵬飛取得聯繫，隨即開展協作，用當時國內先進的X衍射方法測定青蒿素的化學結構。
1975年4月上海藥物所的李英在參加成都會議時，聽到中國醫學科學院藥物研究所代表於德泉報告鷹爪甲素化學結構(一個含有過氧基團的抗瘧單體)的測定，回上海後便將此消息告訴了吳毓林，吳毓林受到啟發，推測青蒿素可能也是一種過氧化物，後與吳照華通過定性以及定量分析, 證明青蒿素確實也是一種過氧化合物。他們再參考南斯拉夫從同一植物中分離出的屬倍半萜杜松烷(cadinane) 類型青蒿乙素(Arteannuin B)的結構, 提出了過氧基團處於內酯環的一種青蒿素的可能結構,為當時生物物理所的計算提供了有益的參考。完整的、確切的青蒿素結構最後是由生物物理所的李鵬飛、梁麗等人在化學結構推斷的基礎上,利用生物物理所的四圓X射線衍射儀，測得了一組青蒿素晶體的衍射強度數據。後採用一種基於概率關係而從衍射強度數據中獲取相位數據的數學方法利用北京計算中心計算機進行計算，大約在 1975年底至1976年初得到了青蒿素的晶體結構，結果於1977年公開發表。後經梁麗等人在精細地測定反射強度數據的基礎上, 又確立了它的絕對構型，並於1979年公開發表了《青蒿素的晶體結構及其絕對構型》一文。
根據有關資料記載，由於北京中藥所有段時間未能提取到青蒿素，在全國「523辦公室」的協調下，雲南省藥物研究所和山東省中醫藥研究所為有機所提供了一些純度較高的結晶供測定化學結構用。
五、協作的成果
一個藥物從發現動物試驗有效到後面的藥理、毒理、質量控制、臨床試驗、生產工藝等系列研究過程中需要不同科室、不同專業的團結協作才可以完成。根據已有的資料，本文對青蒿素發現過程中的團隊協作作用做了相應梳理：
1.單位內部：
從發現青蒿粗提取物對鼠瘧的有效率達100%到有效結晶的提取，這是一個小組協作的成果。由於當時科研的組織與展開與現在很不同，並非是所謂的「PI」制——精密設計、分工明確、具體到個人，而是眾多科研人員一邊摸索，一邊試驗不斷調整研究方案的過程。1973年北京中藥所從青蒿中性有效部位分離出結晶的過程就是如此。當時對提取溶劑和柱層用的填料都沒有明確的規定，參加研究的小組成員都可以進言獻策，下面是當時參與工作的科研人員回憶：
當時我們能買到的原材料有很多限制，有很多是沒有的，而且那時候沒全面恢復工作，買東西也很困難。有的時候自己去買東西。當時確實是摸著在走，因為可以說我們化學室成立以後一直沒有深入做過工作，都是一些比較淺的工作。我們在提取的時候般是要討論一下的，雖然最後這個是從矽膠柱上拿到的這個結晶。但實際上我們用的柱子不只是矽膠做一個，分離的時候，用的很多，你做這個，我做那個，不可能一個人全部做起來的。所以從這個粗提物到這兒當然大大的提高，實際上從粗提取到最終的結晶要是一步一步詳細看的話，都有提高的。那時候化學上沒有明確的指標，只能根據藥理，藥理說這個效價高了，那我們就做這個了。
為了完成提取任務，能夠儘快的上臨床，北京中藥所科研人員將實驗室當作提取車間進行放大試驗，根據當時參與提取的科研人員回憶：
後來參與的同志就比較多了，最多的時候七八個同事都上了。還臨時調來一些人來幫助做一些工作。所以前後參加這些工作的人，確實很多很多。那時候正好他們幹訓班來了一批同學，那還沒分配工作，也叫他們來參加一些粗的工作。包括到後來就到別的地方去提取，那就是其他的同志了，我們沒去，因為我們還有很多工作要做。如果自己都去幹那個，更深入的工作就做不了。
在其他單位內部也存在著從實驗室過渡到藥廠的提取過程，由於當時的社會環境導致一些單位的工作並沒有完全展開，作為一項特殊任務要開展必須有很多人員的協作配合才能很好地進行。
2.單位與單位之間：
首先，雲南和山東有關單位對青蒿加以重視並提取出黃花蒿素(黃蒿素)結晶是在得知北京中藥所已經證實青蒿粗提取物有效的基礎之上進行的，他們在不同的時間裡得知青蒿的提取物抗瘧有效後，雖然分別獨自地進行各地蒿屬類植物的篩選，但在「523辦公室」的協調之下，也與北京中藥所有很多的交流。在此過程中，「523辦公室」領導起著十分重要的作用，在交通和通訊遠不如現在的情況下，正是由於他們有組織地進行了各種專業會議，才使得各種研究的最新進展得以交流，促使各研究單位加快了工作進展。
1974年2月28日~3月1日，在全國「523辦公室」的組織安排下，正在進行青蒿抗瘧研究的北京、山東、雲南三地四家單位的科研人員與「523辦公室」和中醫研究院的有關領導齊聚一堂，由北京中藥所主持在中醫研究院召開了青蒿研究座談會。會議上，各單位先後對青蒿抗瘧研究的進展做了一定的總結與回顧，各自詳細地介紹了本單位的研究過程：從提取時間，藥理、毒理實驗結果到初步的臨床驗證以及已經做過的部分結構分析，有很多處是一致的，也有不一樣的。會議的後階段各單位還提出了對今後工作的意見和建議，比如希望幾個單位分工好，避免不必要的重複和人員浪費等。然後制定了1974年的研究任務和分工，如圖4：①要求北京中藥所繼續與上海有關單位協作，儘快搞清化學結構;②對青蒿有效結晶提取工藝進行改進、藥用部位、採收季節、資源調查進行研究;③雲南藥物所進行臨床前的藥理工作，北京中藥所則要繼續搞清有效結晶對心臟的影響;④當年10月前完成150~200人青蒿有效結晶的臨床驗證(其中惡性瘧50，間日瘧100~150)，山東提取150人份，雲南提取30人份，北京中藥所提取50人份;⑤對青蒿簡易製劑的臨床研究。雖然1974年北京中藥所沒有提取到用於臨床驗證的藥物，但是「523辦公室」協調該所研究人員到雲南藥物所作為觀察員一起參與相應的臨床驗證工作。1975年擴大臨床驗證，進行全國大會戰以後，參加青蒿研究的單位和人員大量增加。為了統一臨床診斷及驗證標準，在下現場之前，「523辦公室」組織專家對參與臨床驗證的工作人員進行了瘧原蟲觀察方法、體溫測定時間等相關知識的培訓。截止到1978年青蒿鑑定會時，參與青蒿研究和協作的單位有四十五家之多。這些單位用青蒿製劑和青蒿素製劑共進行了6555例的臨床驗證，用青蒿素製劑治療的有2099例，其中惡性瘧588例，間日瘧1511例，在惡性瘧中用於救治腦型瘧141例
圖6 1974年的青蒿研究任務與分工
在結構測定過程中，各科研單位之間有很多的交流與溝通，大家都為結構測定做了很多工作。尤其是在當時全國各種科研條件相當落後的情況下，很多參加研究的單位沒有相應的實驗器材，在「523辦公室」的協調與組織下，幾乎動員了當時國內最先進的儀器來做青蒿素的結構測定工作，比如使用公安部的高分辨質譜儀，使用北京計算機中心的計算機等。因此，在當時國內各種條件都比較落後的條件下，青蒿素的結構測定工作能夠順利完成是 「523小組」與其他協作單位共同努力的結果。
六、結語
青蒿雖然在1967年就被列入「523任務」的中草藥組的研究計劃，很多實驗室也曾做過青蒿提取，但是都沒有什麼進展;1970年北京中藥所的餘亞綱將青蒿列為研究重點，青蒿的乙醇提取物已經取得60%~80%的抑制率，但因他在當年年底被調往氣管炎組而終止。1971年，屠呦呦用乙醚提取出青蒿抗瘧有效粗提物，抑制率提高到99%~100%，並在1972年的南京會議上報告了這一結果。由於此前餘亞綱等所做的青蒿提取物抑制率比較低，因此，屠呦呦在青蒿抗瘧有效單體——青蒿素的發現中起到了關鍵作用，是獲得青蒿粗提物對鼠瘧、猴瘧有100%抑制率的第一人。然而，說「她第一個將青蒿素引進523任務」並不確切，因為最初提取到抗瘧有效單體的是鍾裕蓉。屠呦呦參與了青蒿Ⅱ的初次臨床驗證，但當時的臨床驗證效果欠佳，尤其是未能證明其治療惡性瘧有效，而李國橋等用雲南藥物所從黃花蒿中提取到的有效單體黃蒿素進行的臨床驗證，肯定了該藥對惡性瘧的療效，這在確定青蒿素為有效抗瘧藥物的研發過程中起到重要作用。
1967年正值「文革」高潮，大多科研處於停頓狀態，但由於「523任務」作為一項戰備任務，所有科研單位與科研人員均由上級指示而非自願參加，更不是自主申請。因此，以現在的科研評價機制來評價該項目的成果是不合適的。在當時特定的環境下，中國科研條件比較差，而這項任務，研究出了大量抗瘧藥尤其是像青蒿素這樣的抗瘧新藥，使中國乃至世界抗瘧藥的研究前進了一大步。青蒿素的發現是國家的需要與當時的科學研究產生互動的結果。
2011年拉斯克臨床醫學獎授予中國的青蒿素，是因為青蒿素類藥物經過30多年來在全球的廣泛應用，為挽救人類的生命作出了巨大貢獻，完全是名至實歸。不過，當了解了青蒿素發現的歷史過程之後，該獎項只授予獨立一人而忽略了其他科研人員的貢獻，實在是一個遺憾。正如青蒿素發現的重大價值理應褒揚一樣，青蒿素發現的歷程也應得以澄清。
青蒿素的發現具有時代的特殊性。它經歷了從「文革」開始前的應急階段到「文革」開始後的大協作再到「文革」結束後的成果分享階段;它經歷了最開始的軍隊內部到軍民合作再到後來的以民間為主;同時它還經歷了從戰備任務到常規任務的轉變。可以說如果不是戰備任務、不是多個部委一直抓(特別是周恩來總理親自過問這項工作)、不是在「文革」那樣特殊的環境之下，青蒿素的發現可能不會那麼早。青蒿素的發現經歷了無數的困難和挫折，在各級「523辦公室」的有效管理和協調下，北京中藥所，雲南省藥物研究所和山東省中醫藥研究所分別獨立地完成青蒿提取物和青蒿素的分離和初步臨床試驗，如同接力賽一樣，而在青蒿素結構測定過程中，有機所從化學角度、生物物理所用X射線單晶衍射的方法，北京中藥所從中協調，「523辦公室」整體掌控併集合其他單位的設備及人力資源，舉全國之力共同協作。各研究單位在青蒿素研發過程中的不同時期發揮了各自不同的作用，才保證了青蒿素的發現這一歷史性創舉得以在短時間內獲得成功。原衛生部副部長黃樹則在各地區瘧疾防治研究領導小組、辦公室負責同志工作座談會上對「523任務大協作」的評價[47]來縮影青蒿素成功發現過程中的協作——思想上目標一致，計劃上統一安排，任務上分工合作，專業上取長補短，技術上互相交流，設備上互通有無。若一定要確認在青蒿素發現中個人的貢獻的話，如同田徑比賽中多人接力賽，屠呦呦是其中一棒的衝刺人。因此，青蒿素發現的成果應屬於這個團隊。
(致謝 在資料收集過程中得到了多位參與523任務的科研、管理人員及中信公司劉天偉的幫助，本文所列的相關回憶資料均為筆者訪談整理後的資料，文中所用北京大學醫學史中心的資料以及其他內部資料均為參與523任務的科研人員或管理人員編輯成冊或單張原件資料捐贈原件或複印件而得，特此致謝。)
來源：《自然辯證法通訊》