一文知曉:炎症性腦幹疾病的鑑別診斷線索丨臨床必備

編譯：倒影無痕

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神經炎性疾病和免疫介導的疾病常伴有腦幹體徵和症狀。本綜述討論了根據臨床表現、MRI特徵及其他檢查手段對炎症性腦幹疾病，包括多發性硬化（MS）、視神經脊髓炎譜系病（NMOSD）、神經白塞病（NBD）、類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎症伴腦橋血管周圍強化症（CLIPPERS）、神經結節病（NS）、Susac症候群（SS）和組織細胞疾病等進行鑑別診斷。

多發性硬化

多發性硬化（MS）是中樞神經系統的獲得性炎性脫髓鞘疾病，在MRI上病灶通常為卵圓形且界限清晰，T2和FLAIR序列呈高信號改變（圖1）。在慢性病變過程中當軸突受損時，T1序列上可見低信號的黑洞徵，但急性期也可能見到。新發病灶在3天到3個月內（平均3周）可見強化。雖然MS病灶會出現彌散受限，但當彌散發生變化時，彌散率通常會增加。當存在彌散受限時，特別是多發病灶和不在典型部位時，應考慮其他病因，例如SS或血管炎。

MS的病灶通常發生在腦室周圍、胼胝體周圍、深部白質、皮層和近皮層部位、腦幹、小腦以及視神經和脊髓。在T2 *序列上的中心靜脈徵有助於MS病變與其他炎性和非炎性疾病（包括NMOSD）的鑑別，超過80％的MS病變位於靜脈周圍。而相比之下，NMOSD為32％，CNS血管病變為14％。

MS常累及腦幹，在兒科MS中可能更常見。腦幹病變可預測臨床孤立症候群的殘疾程度及向MS轉化的概率。核間性眼肌麻痺（INO），尤其是年輕患者雙側INO高度提示MS。

MS病灶通常位於腦幹的外圍，如腦橋前部或三叉神經進入區，或位於導水管周圍灰質的腹側，而慢性小血管疾病會影響穿支動脈的區域（例如腦橋中央），並常伴有其他血管病變（腔隙性梗塞或微出血）。

與NMOSD不同，MS更容易發生於腦橋，並且在背側和腹側腦幹中均可發生。腦幹中孤立的MS樣脫髓鞘病變可能是所謂的孤立性硬化症的唯一表現，少數（7％）患者表現為短暫的增強。

當MS具有典型的臨床表現和MRI特徵時，可能不需要進行CSF檢查，但是當診斷不確定時CFS可提供幫助，因為在超過85％的MS患者中CSF可見寡克隆帶。CSF檢查還可以幫助典型臨床孤立症候群早期診斷為MS，以及對MRI上可見病灶空間播散者早期診斷為MS。如果出現CSF細胞增多，通常為單核細胞，且一般不超過50個細胞/μL。

 

圖1多發性硬化症患者的MRI影像。軸位T2加權（A，B）顯示腦橋外圍界限清楚的卵圓形病灶（箭頭）。矢狀位FLAIR圖像（C，D）顯示胼胝體下表面的病灶（C）和垂直於胼胝體的病灶（Dawson指徵）（D）。

NMOSD和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體介導的脫髓鞘

NMOSD定義為視神經炎、急性脊髓炎或腦幹症候群的核心臨床症候群。血清水通道蛋白4（AQP4）-免疫球蛋白G（IgG）抗體的存在和MRI的特徵[如縱向廣泛性橫貫性脊髓炎（LETM≥3個脊髓節段）]有助於診斷。NMOSD在東亞和加勒比非洲黑人後裔更為普遍。

大多數NMOSD患者常可見頭顱MRI異常，並且位於幕下（圖2，A–E）。腦幹受累似乎在AQP4-IgG血清反應陽性的NMOSD中更為常見，而延髓最常見。儘管不是完全特異性，但有些病變相對於MS更常見於NMOSD，包括與第四腦室相鄰的背側延髓的線性病灶。圍繞第三腦室的間腦和中腦頭端的病灶是NMOSD的特徵性表現。NMOSD病灶一般呈斑片狀，「雲狀」樣增強，尤其是在腦室和胼胝體周圍，而MS不會有這樣的增強。彌散加權成像和表觀擴散係數（ADC）在 NMOSD中均顯示出與血管源性水腫一致的高信號。其他典型表現包括縱向廣泛的視神經病變（> 50％長度）和有症狀的、廣泛性實質白質病變。

根據2015年的NMOSD共識診斷標準，高達42％的AQP4-IgG血清陰性的NMOSD患者血清MOG抗體陽性。MOG-IgG血清陽性NMOSD通常較年輕，與AQP4-IgG陽性的患者相比，雙側視神經炎或同時發生視神經炎和脊髓炎的可能性更高。與炎症性皮層相關的癲癇發作在MOG-IgG陽性中比AQP4-IgG陽性更常見，一些患者呈單相病程，而高達60％的患者則是慢性復發性病程。

在MRI上，MOG-IgG引起的脫髓鞘更可能累及深部灰質，球後（前部）視神經和脊髓圓錐（AQP4-IgG血清陽性患者更常累及視交叉和頸髓）。腦橋病灶通常呈蓬鬆樣外觀，在MOG-IgG中比在AQP4-IgG CNS疾病中更常見（圖2，D和E），而間腦和四腦室（包括背側延髓）高信號均可見於AQP4-IgG和MOG-IgG血清反應陽性患者。極後區症候群和LETM不足以區分MOG-IgG和AQP4-IgG。MOG-IgG脫髓鞘引起的皮層病灶通常較大且伴水腫，在標準的T2 / FLAIR序列上清晰可見，與MS中的皮層病灶不同，後者通常很小，在標準的1.5T和3T MRI T2 FLAIR序列中很難觀察到。大的皮層病灶非AQP4-IgG NMOSD的典型表現。

在AQP4-IgG和MOG-IgG血清反應陽性的NMOSD中，CSF寡克隆條帶並不常見（<20％），但在急性脊髓復發期間可能短暫出現。CSF在急性發作期間嗜中性粒細胞增多、嗜酸性粒細胞增多或細胞增多> 50個細胞/μL提示NMOSD（AQP4-IgG或MOG-IgG）而非MS。

 

圖2 NMOSD患者的MRI影像。（A-C）頑固性噁心和嘔吐（極後區症候群）且血清aquaporporin-4陽性NMOSD患者MRI影像。矢狀位T2加權（A）、軸位FLAIR（B）和矢狀位FLAIR（C）顯示脊髓背側線性病灶（箭頭）。（D-E）髓鞘少突膠質糖蛋白糖蛋白陽性NMOSD患者MRI影像。軸位T2加權（D）和矢狀位FLAIR（E）顯示在右側腦橋/小腦中腳以及延髓/橋髓交界處邊緣不清的蓬鬆樣病灶（箭頭）。

神經白塞病

白塞病（BD）是一種以血管為中心的炎性疾病，在古絲綢之路從東亞延伸至地中海的人群中最普遍。在土耳其患者中發現HLA-B51的患病率較高，表明存在免疫易感性。

復發性口腔潰瘍被認為是BD的必要條件。其他表現包括生殖器潰瘍、葡萄膜炎、皮膚病變（如結節性紅斑和假性毛囊炎以及關節炎）。生殖器潰瘍通常是疼痛的，典型部位為男性陰囊、女性陰唇和外陰。針刺試驗陽性有助於診斷。

腦幹受累，單獨或與半球或脊髓疾病相結合，是NBD中最常見的實質表現。神經系統表現通常與諸如口腔潰瘍、皮膚病變和發燒等有關。沒有口腔潰瘍病史的NBD極為罕見。急性發作期間最常見的MRI表現是孤立的、大的、不對稱的、匯合的腦幹上部病變（圖3，C和D），其可能延伸到基底神經節區並橫穿間腦。與MS相反，NBD病灶邊緣模糊，並呈鋸齒狀；病灶常伴有水腫和增強，在緩解期間會消退或消失，很少表現為佔位病變。腦幹、基底神經節和內囊的邊緣不清的病灶是較不常見的表現。瀰漫性半球高信號病變也可見，常涉及腦室周圍和皮質下深部白質。既往研究顯示較在NBD急性期，ADC上的信號增加，即彌散增加，但也可在病灶中心看到小範圍的彌散受限，提示壞死（圖3，A和B），慢性過程會變成黑洞。在慢性或進展性病程中，腦幹萎縮可能較明顯，但僅在急性發作後12個月或更長時間的少數患者中可見。有學者提出腦幹萎縮更支持NBD（相對於MS），尤其是在沒有皮質萎縮的情況下。

NBD的原發性出血與腦靜脈竇血栓形成或顱內動脈瘤無關，並不常見。既往研究顯示8％的NBD患者發生腦出血。最近使用的磁敏感加權成像（SWI）的研究顯示在84％的病灶中顯示出與出血一致的信號變化。另一項研究顯示75％的進展性NBD會出現黑洞。

蛋白質升高和嗜中性粒細胞增多是NBD早期常見的CSF表現。CSF中嗜中性粒細胞的存在和沒有寡克隆帶有助於NBD與MS的鑑別區分開。

 

圖3神經白塞病患者的MRI影像。彌散加權（A）成像和表觀彌散係數（B）序列顯示左側內囊後肢中央彌散受限病灶。T2加權冠狀位（C）和軸位（D）顯示大的不對稱性腦幹右側病灶延伸到小腦白質（箭頭）。

CLIPPERS

CLIPPERS是一種罕見的疾病，會產生以腦幹和小腦為中心的腦幹體徵和特徵性病灶。對皮質類固醇激素的治療具有顯著的臨床和影像學反應。病變部位的活檢與診斷的確定性有關，表現為血管周圍淋巴細胞浸潤，通常為漿細胞；此外，CSF中可見T細胞（CD4> CD8），提示該病為免疫介導並導致軸突損傷。

頭顱MRI顯示腦橋獨特的T2和FLAIR病灶伴均勻或曲線樣增強（<3 mm）（圖4）；病灶通常無彌散受限，佔位效應不明顯。T2信號異常病灶不應大於強化病灶。小腦腳、延髓、中腦以及小腦和大腦半球均可累及。即使對皮質類固醇激素有反應，也可以看到橋小腦萎縮，這可能與殘疾有關。該病的特點是皮質類固醇治療後症狀和MRI上強化的病灶會改善，一旦腦幹出現萎縮，治療效果就較差。

在考慮CLIPPERS的診斷時，全面評估導致腦幹病灶增強的其他原因至關重要。對於懷疑CLIPPERS的患者，尤其需要評估和連續監測是否會發生CNS淋巴瘤，CNS淋巴瘤和CNS結核病在早期都可能對皮質類固醇有反應，從而可能導致CLIPPERS的誤診。一般來說，如果經治療臨床和影像學未達到預期的改善，則應進行組織活檢診斷。

腦脊液的表現為非特異性（蛋白質或細胞計數正常或輕度升高），儘管通無寡克隆帶，即使有也是短暫性存在。

 

圖4 CLIPPERS患者的MRI影像。軸位T1增強（A，C）和FLAIR序列（B），冠狀位T1增強（D，E）顯示整個腦幹點線狀病變並延伸到小腦腳和白質，所有病灶在T 1增強上比T2或FLAIR序列更明顯。

神經結節病

結節病是一種肉芽腫性疾病，全身變化包括經常偶然發現的肺部表現、葡萄膜炎和結節性紅斑。估計至少有5％–10％的結節病患者會發生神經結節病（NS）。大約20％的病例會發生腦幹或小腦症候群。

MRI可表現表為腦膜、下丘腦-漏鬥狀和顱神經等受累，或腦積水、實質和硬腦膜佔位病變（圖5）。顱底或廣泛的軟腦膜增強是NS的特徵性表現。增強模式可為瀰漫性、結節狀或沿血管周圍空間擴散。NS腦幹病灶的形態為非特異性，如果存在實質病灶時可出現增強，並常伴軟腦膜強化。這種典型的「由外而內」的外觀強烈支持NS。硬腦膜的不連續增強和T2低信號認為是區分位於後顱窩軸外肉芽腫樣佔位與腦膜瘤等腫瘤的特徵。儘管顱底周圍血管存在炎症，但腦幹梗死還是罕見。當腦幹改變與縱向廣泛性脊髓炎同時發生，脊柱背側強化提示NS。CSF蛋白水平中度升高（> 1g/L），且通常無寡克隆帶可能有助於NS與MS的鑑別診斷。CSF血管緊張素-轉化酶（ACE）的水平既不特異也不敏感。

 

圖5 神經結節病患者的MRI影像。軸位T2加權顯示中腦外側（A）和腦橋（B）存在病灶（箭頭），病灶伴結節樣增強（C，D）。冠狀位T1增強圖像（E）顯示進一步的病灶增強，延伸至大腦腳下外側緣。矢狀位T1增強圖像（F）顯示頸、延髓增強病灶（箭頭），頸髓多發病灶表現為「由外而內」的增強模式（寬箭頭）。軸位T1增強圖像（G，H）顯示多發硬膜外腦幹、小腦和顱底增強病灶（寬箭頭），延髓增強病灶（寬箭頭）和基底腦膜增強（長箭頭）。

Susac症候群

Susac症候群（SS）是一種小動脈內膜疾病，臨床表現包括腦病、視網膜分支動脈閉塞和低頻感覺神經性聽力損失。SS被認為具有免疫介導的病因，涉及體液和細胞致病途徑。

耳科受累可通過聽診確認。包括螢光素血管造影在內的視網膜檢查可發現視網膜分支動脈閉塞、Gass斑和螢光素洩漏。通常通過頭顱MRI證實神經系統受累，其中高度特徵性的是胼胝體病灶呈冰錐樣、輪輻樣或雪球樣改變。其他典型的MRI表現為點狀腦室周圍白質和深部灰質T2 / FLAIR高信號改變。急性病變典型表現在MRI上為彌散受限，內囊多發「珍珠串」病灶。薄的軟腦膜增強較常見，尤其是小腦上方，急性期實質病灶可以增強。而在NS，軟腦膜增強常為結節狀，在AQP4-IgG陽性NMOSD中，軟腦膜增強常為線性增強且在急性復發期間會出現實質或實質周圍增強。SS的磁共振血管造影常為正常，而SWI通常不會顯示出鐵血黃素的沉積。據報導，SS患者中有30％的患者有腦幹受累。病變的點狀性質可能被誤認為CLIPPERS的腦幹病變，但SS病灶增強較少見，急性期可見彌散受限，胼胝體和大腦其他部位的特徵性MRI表現通常可以將SS與其他疾病鑑別開（圖6）。CSF蛋白顯著升高較常見（通常>1.5g / L），很少有細胞增多，無CSF寡克隆帶。

 

圖6 Susac症候群患者的MRI影像。矢狀位FLAIR序列（A）顯示胼胝體存在典型的「雪球」病變。（B）冠狀位FLAIR圖像還可見腦橋上另外有一處點狀和更大的病灶（箭頭）。彌散加權成像（C）和表觀彌散係數序列（D）顯示活動性病灶存在彌散受限（箭頭）。

組織細胞疾病

朗格漢斯細胞組織細胞增生症（LCH）和非朗格漢斯細胞組織細胞增生症[包括Erdheim Chester病（ECD）]被列為惡性疾病，通常在腦幹中出現實質性炎症性病變。LCH一般兒童期發病，而ECD見於成年期。全身表現包括骨痛（LCH累及顱骨/ ECD累及長骨）、皮膚和內臟受累，以及中樞神經系統。

20％至50％的LCH患者會累及中樞神經系統。尿崩症很常見，垂體莖、脈絡叢、腦膜、腦幹或眼眶可能會出現明顯強化性佔位病變。小腦、基底神經節（尤其是蒼白球）和腦橋的神經退行性病變表現為進展性對稱性T2高信號病變。

在27％的LCH患者的MRI中可見腦幹受累，通常與齒狀核和白質受累同時發生，冠狀位可見蝴蝶翅徵。在腦橋錐體束或被蓋白質中可見斑片狀T2高信號病灶，可出現斑駁狀外觀，蔓延至小腦腳（圖7）。LCH和CLIPPERS的MRI表現可能非常相似，但LCH往往具有較大的結節，T2高信號病灶範圍比T1強化病灶更大；還可見增大的血管周圍間隙、實質強化和瀰漫性白質腦病。

與LCH一樣，ECD中可能會累及單個器官（通常是骨骼）或多個系統。23％的ECD患者會出現神經系統症狀。蝶鞍區域和眼眶受累較為常見。ECD的頭顱MRI表現與LCH相似，但ECD的腦膜病灶更廣泛。病灶強化可持續數天至數周，很可能是組織細胞中造影劑存留的結果。在ECD中可見椎基底動脈系統動脈周圍浸潤，但在LCH中則沒有，該浸潤病變可能導致腦幹缺血。上述兩種組織細胞增生症的CSF通常都為正常。

 

圖7 朗格漢斯細胞組織細胞增生症患者MRI影像。軸向FLAIR（A）顯示腦橋和鄰近的小腦半球瀰漫性和不均勻性高信號，呈斑駁的外觀。軸位（B）和冠狀位（C）T1增強圖像可見腦橋病灶呈斑點狀強化。

腦幹可能受累的其他炎症和免疫介導的疾病

1. 急性播散性腦脊髓炎

急性播散性腦脊髓炎（ADEM）是一種炎症性脫髓鞘疾病，其特徵是腦病和多灶性神經功能缺損，可繼發於感染或疫苗接種。頭顱MRI表現為大的、邊緣不清的不對稱性病灶，可能累及深部和皮層灰質。腦幹和小腦病灶很常見，與MS相比，ADEM中的腦幹病灶邊緣不清，較大，並且更可能位於中腦腹側。出血性腦幹病變，稱為急性出血性白質腦炎，是ADEM的罕見表型。MOG抗體與ADEM之間的聯繫日益得到認可。

2. Bickerstaff腦幹腦炎

Bickerstaff腦幹腦炎（BBE）是Guillain-Barr'e症候群的一種罕見變體，表現為意識障礙、共濟失調、眼肌麻痺和上運動神經元體徵。據報導高達30％的患者可見MRI異常，包括腦幹（特別是中腦）、小腦和丘腦T2高信號病變。隨著時間發展，信號強度可能會下降、減弱或消退。血清或CSF中的高度特異性抗GQ1b抗體（也見於Miller Fisher症候群）有助於BBE的診斷。但即使抗體存在，MRI也可能正常。

3. 自身免疫性腦炎

自身免疫性和副腫瘤性腦炎是一組炎症性腦病，與針對突觸受體、細胞表面蛋白或細胞內抗原的抗體有關。腦脊液或血清自身抗體的檢測有助於自身免疫性腦炎的診斷。邊緣性腦炎患者通常在T2 FLAIR影像上顯示雙側顳葉內側高信號。在抗NMDA受體腦炎中，MRI可能正常，但是當存在異常時，大腦或小腦皮質、顳葉內側中可能存在非特異性異常信號，腦幹也會出現異常信號，但較少見，異常信號在隨訪時會緩解。僵人症候群和二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）抗體相關性腦炎可有腦幹表現，但MRI通常無相關的異常表現。

副腫瘤性抗Ma腦炎常表現為孤立性腦幹症候群或合併邊緣性和間腦症狀，常見於男性睪丸生殖細胞腫瘤患者。MRI 上可見中腦FLAIR高信號改變，可同時合併下丘腦、丘腦和邊緣系統異常，強化少見，如有強化一般為結節狀增強。

4. 中樞神經系統血管炎

原發性中樞神經系統血管炎患者通常出現隱匿性頭痛、認知能力下降和局灶性神經功能缺損。 MRI表現包括皮層和皮層下梗塞、實質性病灶和腦膜增強，實質佔位病變和較少見的出血。一項納入60例患者的影像學病例系列研究顯示，腦幹缺血性病變發生率為12.7％。另一項較小的系列研究顯示，11％繼發性中樞神經系統血管炎患者出現腦幹高信號，而原發性中樞神經系統血管炎則為0％。

5. 系統性紅斑狼瘡和乾燥症候群

由於表型的異質性以及缺乏相關的生物標誌物，系統性紅斑狼瘡（SLE）和Sjogren症候群累及中樞神經系統很難診斷。個案報告或小的系列報導顯示SLE和Sjogren症候群可以累及腦幹。伴有腦幹病變的SLE可能為血管病變所致，但也可能與NMOSD有關。

診斷提供重要線索

本文總結了累及腦幹的免疫介導和炎症性疾病的臨床和MRI特徵。對於炎症性腦幹病變，必須仔細檢查病史，並尋找其他器官受累的證據，以指導有針對性的檢查。病程以及MRI上的病灶部位、形態和增強模式，可以為診斷提供重要線索（表1-表4）。

對於大多數患者，脊柱MRI對診斷很有幫助。例如，LETM可以指示AQP4-IgG NMOSD、MOG抗體相關的脫髓鞘、ADEM、NBD或NS，但在MS中不常見，在CLIPPERS或SS中不出現。如果不確定MRI腦部病變是由於慢性微血管病還是脫髓鞘所致，而脊髓中存在短節段、偏心，通常為圓形的病灶可幫助診斷為MS。

MRI雖然有價值，但可能為非特異性，在確定診斷時應與臨床和生物學數據（尤其是CSF的表現和寡克隆帶的存在）相結合。此外，包括誘發電位（腦幹聽覺，有時甚至是體感和視覺）的神經生理學檢查、螢光素血管造影以及包括血清結締組織篩查、ACE、GQ1b-IgG、AQP4-IgG和MOG-IgG在內的血清學檢查也可以幫助診斷。CT-PET掃描對於評估系統性結節病和排除腫瘤非常有價值。對於某些患者，可以尋求組織病理學診斷，但是如果在術前懷疑是非惡性原因，並且腦幹活檢具有很高的死亡風險，則立體定向腦幹活檢的診斷性會<50％。

儘管本綜述著重於炎症和免疫介導的病因，但在鑑別診斷中也需要考慮腦幹病變的許多非炎症性原因，包括血管（例如慢性微血管病、卒中和硬腦膜動靜脈瘻以及其他血管畸形，這些病變常可見彌散受限，並可能顯示含鐵血黃素的變化）、惡性（例如淋巴瘤和腦幹神經膠質瘤，病變通常具有實體增強的核心和周圍水腫，具有佔位效應）、感染性（例如李斯特菌性菱腦炎，通常具有完整的環形增強膿腫和周圍水腫；Whipple病；腸病毒性腦幹腦炎，通常見於兒童，表現為對稱性腦幹病變；單純皰疹病毒；梅毒；結核性腦膜炎，其特徵是中腦前的大腦腳間池增強，並且還常常伴有視覺疾病和視力喪失）、代謝/毒性和退行性疾病（例如中央橋腦髓鞘溶解、脆性X震顫共濟失調症候群、威爾遜病、Leigh症候群和Alexander病）。

原發性和繼發性中樞神經系統淋巴瘤常模擬炎症性腦損傷。很難將淋巴瘤佔位與腫瘤性脫髓鞘或NS或NBD的腫瘤樣病灶區分開來。此外，腦膜淋巴瘤與NS、SS和血管炎的軟腦膜改變無法區分。儘管最初對皮質類固醇有反應但仍有進展、均勻的增強和持續的彌散受限，有助於淋巴瘤的診斷。

重要的是，儘管有明確的腦幹體徵，但一些累及腦幹的免疫介導性疾病卻沒有MRI相關表現。除BBE和抗NMDA受體自身免疫性腦炎外，還包括副腫瘤性腦幹腦炎、眼陣攣 -肌陣攣-運動失調和其他非特異性腦幹症候群。

由於治療和預後不同，區分各種神經炎性疾病和免疫介導的疾病顯然很重要。 在診斷不確定的情況下，通常需要進行連續MRI檢查以評估腦幹病變的時間特徵，監測可能有助於診斷的新病灶的發展，並跟蹤治療反應。 在慢性微血管病和代謝性疾病中，MRI通常在很長一段時間內較穩定，而腦幹病變的連續擴展應考慮腫瘤。

表1 臨床表現對診斷的提示

表2 血清學檢測對診斷的提示

表3 腦脊液對診斷的提示

表4 MRI對診斷的提示

原文索引：Law LY, Riminton DS, Nguyen M, Barnett MH, Reddel SW, Hardy TA. The spectrum of immune-mediated and inflammatory lesions of the brainstem: Clues to diagnosis. Neurology. 2019 Aug 27;93(9):390-405. doi: 10.1212/WNL.0000000000008015.

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