科學家揭示「刺蝟基因」功能的階梯式演化

Hh基因參與脊索動物神經演化模式圖。（圖片來源：《自然-生態與進化》）

脊椎動物器官結構的複雜程度，可謂現存生物之最，其中樞神經系統的起源與進化一直是發育生物學領域的重要命題。

7月14日，《自然-生態與進化》在線發表了一項研究，科學家闡明了脊椎動物祖先——文昌魚神經系統分化的關鍵步驟，並找到其與脊椎動物在分化中的差異，這些差異可能是導致脊椎動物中樞神經系統高度複雜化的重要原因。 而這一切，都與一種名叫「刺蝟」的基因密切相關。

解謎神經發育，在文昌魚中尋蹤「刺蝟」

論文通訊作者之一、廈門大學生命科學學院副教授李光告訴《中國科學報》，刺蝟基因（Hedgehog，簡稱Hh）廣泛存在於昆蟲、哺乳動物等不同類群動物中，並在這些動物胚胎的多個器官或組織的發生過程中起重要作用。 「Hh基因最早在果蠅身上發現，因其突變體呈球狀、表面布滿剛毛，形似刺蝟，所以被稱為『刺蝟基因』」，李光表示，在脊椎動物中，Hh蛋白由脊索和神經管基板細胞合成分泌，並以此為中心向四周擴散，形成濃度梯度，影響周圍組織或神經管等器官細胞的分化。 為了探明Hh基因在文昌魚神經系統發育中的作用，李光與廈門大學生命科學學院教授王義權等人建立了文昌魚Hh等基因的突變體，與牛津大學動物學系教授Sebastian M. Shimeld展開合作。 研究團隊發現，在脊索動物進化過程中，Hh基因參與神經管形成的功能是「分步式」產生的。

首先，在脊索動物祖先中，Hh基因開始在脊索和神經管腹側表達，參與部分運動神經元的發生，接著，在脊椎動物進化早期，Hh基因進一步參與更多與神經發育相關的轉錄子調控中，並促成它們形成相互抑制的作用關係，進而參與到不同神經元前體細胞的分化中。

「儘管Hh基因可在文昌魚脊索和神經管腹側表達，但它只參與了文昌魚神經管腹側部分運動神經元和Err基因陽性神經元的發育調控。而且在文昌魚胚胎中，神經管背腹不同區域的轉錄子間缺乏明顯的相互抑制。我們認為，這些差異可能是導致脊椎動物中樞神經系統高度複雜化的重要原因。」李光表示。

Hh基因信號通路示意圖，以及Hh和Ptch基因突變對文昌魚胚胎神經管發育基因的影響。（圖片來源：《自然-生態與進化》）

模型難得，早期脊椎動物進化仍有謎題

值得一提的是，這項研究中用到的文昌魚Hh突變體模型乃世界首例。 「果蠅、線蟲是目前研究最為深入的無脊椎動物模型，但其神經系統和脊椎動物差別較大」，李光表示，此類動物尚未形成神經管，而神經管是高度聚集的中樞神經系統，因此基於它們的研究成果對探索脊椎動物神經系統起源來說，可提供的信息相對有限。

文昌魚是無脊椎動物向脊椎動物進化的關鍵過度類群，其背神經管等器官構造與脊椎動物非常相似，是公認的研究脊椎動物起源、胚胎發育等的理想模型。但長期以來研究方法都較為單一。

「近20年來，我們課題組一直致力於文昌魚模式動物化建設」，李光告訴《中國科學報》，課題組目前已在室內實現文昌魚的全年可控繁育，並建立了包括基因敲除、敲入等在內的基因功能研究方法。 未來，課題組還將繼續探究脊椎動物起源之謎。 李光表示，在文昌魚中，Hh基因的表達模式與脊椎動物的Shh基因相似，「但文昌魚胚胎中Hh只調控腹側運動神經元前體發育的相關基因，無法調控神經管中間及背部神經元前體發育的相關基因，這說明在脊椎動物進化早期，中間及背部神經管區域發育相關基因的上遊轉錄調控元件可能發生了重要變化。」這也是課題組未來著重要闡明的問題。