摘要 介紹肥大細胞生物學方面的一些進展。肥大細胞增生症至少有兩種病理發生機制，一種為W位點基因突變，另一種為幹細胞生長因子的反應性增高。肥大細胞的表型主要受局部微環境中的細胞因子調節，幹細胞生長因子可阻止白介素-3撤退後引起的凋亡。通過研究肥大細胞凋亡，可能為治療肥大細胞增生症及一些炎症性疾病提供新的治療措施。
關鍵詞：肥大細胞 肥大細胞增生症 表型 凋亡
近年，肥大細胞生物學在增生、表型分化及凋亡方面取得一些進展，現作一簡要介紹。
一、肥大細胞增生
兩種突變類型小鼠為研究肥大細胞增生提供了較好的實驗模型，一種小鼠的突變位於5號染色體上的W位點（c-KIT）；另一種為10號染色體上的sl位點突變。這兩個位點的任一位點突變均可導致小鼠肥大細胞的完全缺乏。原癌基因c-KIT編碼酪氨酸激酶受體，W位點突變小鼠缺乏該受體，不能接受相應配體的刺激。c-KIT受體在調節肥大細胞及黑素細胞生長方面起重要作用。Sl位點編碼c-KIT的配體，sl突變小鼠不能產生相應因子，即幹細胞生長因子（SCF），是sl突變小鼠缺乏肥大細胞的根本原因。人肥大細胞及血液中CD34陽性細胞表面均表面c-KIT。給予SCF刺激後，培養的CD34陽性細胞可分化為多種成熟細胞，其中包括含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞。
sCF與c-KIT在肥大細胞增生症的發生機制上起重要作用。1993年longley等觀察到可溶性SCF在肥大細胞增生症患者皮膚中含量增高，但其mRNA卻無異常改變，推測這種可溶性SCF增高是由於蛋白水解酶分解膜型SCF活性增強所致。該項實驗說明SCF可促進肥大細胞增生，從而第一次使人們認識到肥大細胞增生可能是一種反應性的增生，而並不一定向腫瘤或新生物方向發展。另外一些肥大細胞增生症具有與上述不同但相關的病理發生機制。Nagata等於1995年對4例具有惡性增生傾向的肥大細胞增生症患者進行了研究，結果在c-KIT的mRNA上發現一點突變A→T，這種鹼基置換導致產物中的天門冬氨酸被纈氨酸代替。這種置換在一肥大細胞白血病細胞系已證明具有使c-KIT發生自身磷酸化作用，這種自身磷酸化不必依賴配體的刺激。然而相同研究者在對其它病例研究時，無論是單純的肥大細胞瘤、緩慢型肥大細胞增生病或激進型肥大細胞增生病，均未發現有類似的突變。Longley在1例系統性肥大細胞增生症的皮膚與脾臟中，以及1例單純累及皮膚的肥大細胞增生症的皮損處，發現有類似的c-KIT改變。因為頰黏膜上皮及多形核白細胞無類似改變，所以這種體細胞的變異只發生肥大細胞增生的組織內。到目前為止，至少對肥大細胞增生有兩種分子病理機制，一種為SCF表達增高，另一種為體細胞變異所引起的c-KIT自身磷酸化。這兩種類型的分子致病機理與他們的臨床表現並無明確的相關性，即緩慢型的肥大細胞增生症不僅有可溶性SCF產物的增多，還可能有c-KIT的突變；激進型肥大細胞增生症與肥大細胞瘤也不全都是與c-KIT突變引起。
二、肥大細胞表型分化
肥大細胞具有遺傳異質性，根據形態學及功能的不同，鼠肥大細胞可分為兩個亞群：結締組織型肥大細胞及黏膜型肥大細胞。免疫細胞化學技術的應用將人肥大細胞分為兩種類型，即含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞型與含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞型。既往認為，含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞、含類胰蛋白酶與胃促胰的肥大細胞分別是鼠黏膜型肥大細胞及結締組織型肥大細胞的類似物。近年研究證實，儘管含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞主要位於結締組織，含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞主要位於黏膜表面，但任何組織均可同時含上述兩型細胞，隨著疾病（過敏或纖維化）的改變，兩種類型細胞在組織中的含量可有不同。
longley對1例系統性肥大細胞增生症進行了表型研究，發現該患者皮膚內的肥大細胞為含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞，而脾臟肥大細胞為含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞，儘管二者均為相同的c-KIT的突變。這個事實說明c-KIT突變是肥大細胞增生的病因，它不改變不同組織內的肥大細胞表型。
上述觀察與嚙齒類動物的體內實驗結果相一致。1991年Tsai報導，將SCF靜脈注射於Wistar大鼠體內，儘管不同組織內的肥大細胞 數目均有增加，而肥大細胞表型卻無改變，即結締組織型肥大細胞位於皮膚，而黏膜型肥大細胞主要位於黏膜組織與漿膜表面。局部微環境對肥大細胞表型的影響通過下述方式研究，將從正常小鼠骨髓分化來的、具有黏膜型肥大細胞表型的肥大細胞靜注於W位點突變（W/WV），肥大細胞缺乏的小鼠體內，而後突變鼠體內出現了增生的肥大細胞。但表型分布是黏膜型肥大細胞位於黏膜組織，而結締組織型肥大細胞位於結締組織。相反，將結締組織型肥大細胞表型的肥大細胞注入（W/WV）突變鼠，肥大細胞在突變鼠內的表型分化仍是上述結果。由此可以看出，SCF可以增多不同組織內的肥大細胞數量，但對不同組織內的肥大細胞表型分化作用甚微。上述研究結果也提示，局部組織微環境對肥大細胞表型分化起重要作用，以致它可以改變寄居在組織內的不同的肥大細胞表型。
儘管對決定肥大細胞表型的因素尚未完全了解，但CD34+細胞的體外研究已展現曙光。數個報告證實將SCF加入到CD34+細胞培養液內，可致CD34+分化成含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞型肥大細胞。Yanagida於1995報導SCF與IL-6的混合作用可致CD34+細胞發育為含類胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大細胞及含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞兩種細胞。一些作者報告，IL-3、IL-4、IL-5、IL-6與SCF均可維持肥大細胞的體外生長。無論是外源性的SCF或c-KIT受體的自身磷酸化均不能決定肥大細胞在組織內的表型，特別是含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞。 yanagida的觀察認為IL-6與其它細胞因子很可能是含類胰蛋白酶與胃促胰酶的肥大細胞生長與存活的必需物質。
三、肥大細胞凋亡
組織中的肥大細胞數目在一定情況下是相對恆定的，細胞內環境的相對穩定通過細胞增生與死亡的相對平衡而達到。在生理情況下，細胞地喪失主要通過凋亡的方式，細胞凋亡呈現一定的形態學變化，及染色質DNA被特異的限制性內切酶分解。引起肥大細胞凋亡的外源性刺激包括生長因子的耗竭、藥物以及離子輻射與高溫等物理因素。細胞內導致凋亡的因子包括腫瘤抑制因子p53、原癌基因c-mycey bax。抑制凋亡的因素包括營養性生長因子與原癌基因 bcl-2及其類似物。生長因子抑制細胞凋亡促進細胞存活的能力是該生長因子進一步促進細胞生長分化的基本能力，因為肥大細胞主要位於血管外組織，所以它的數目主要通過局部肥大細胞的增生與凋亡來調節。
有兩個主要的細胞因子促進肥大細胞的增生與分化，IL-3與SCF。IL-3主要促進肥大細胞的增生，而SCF（由基質細胞產生）主要維持細胞的活力及促進肥大細胞成熟。另外，SCF通過促進肥大細胞粘附於成纖維細胞及細胞外基質成分，進一步影響肥大細胞移行及分布。
iL-3的撤退可致肥大細胞凋亡，但IL-3撤退後，培養肥大細胞的變化可被新加入到培養液內的SCF所阻止。因此，認為SCF促進肥大細胞增生系通過抑制凋亡所致。進一步推論，微環境對肥大細胞數目調節系通過調節局部SCF產生而達到。SCF「挽救」（rescue）由IL-3撤退引起肥大細胞凋亡已被體內實驗所證實。地塞米松、環孢素A均不能抑制SCF的這種效應。因為有報導，地塞米松與環孢素A有抑制肥大細胞衍生的細胞因子產生的作用，且這些細胞因子（IL-3、IL-4）均可促進肥大細胞生長，所以這種「挽救」是SCF而非其它細胞因子的作用。另有報導胰島素生長因子、神經生長因子均可抑制肥大細胞凋亡。
研究肥大細胞凋亡的調節機制發現，IL-3撤退後，肥大細胞凋亡與內源性bcl-2 mRNA降低相一致。將SCF注入到不含IL-3的肥大細胞培養基中時，SCF不引起bcl-2的表達。有報導IL-3撤退所致凋亡僅部分依賴p53，且SCF阻止凋亡與bcl-2 rNA的誘導的產生無關。然而，SCF可導致bax的表達，而IL-3僅可較小程度地引起bcl-2表達。因此，儘管SCF，IL-3均為信號傳導通路上的成分，但他們促進細胞存活卻依賴著不同的機制。Bcl-2可能不是SCF「挽救」效應的關鍵調節因子。但當bcl-2過度表達時，它可延長IL-3撤退後bcl-2轉染肥大細胞的存活時間。輻射所致凋亡也同樣依賴於p53。SCF對肥大細胞凋亡的作用被其它一些細胞因子所調節。轉化生長因子 （TGF）-β抑制SCF的「挽救」效應，但轉化生長因子對培養在含IL-3培養液中的肥大細胞無確實的作用。另有實驗證明TGF -β對生長因子依賴的肥大細胞系的活性與增生無顯著影響。SCF可介導肥大細胞存活，TGF-β1對該信息傳導的特殊調節效應與下調細胞表面c-KIT含量有關。部分疾病組織中的肥大細胞數目由SCF調節，TGF-β協同其它細胞因子在對該類組織中肥大細胞數目的調節中扮演著重要角色，而不必依賴前體肥大細胞數目的改變，這些前體肥大細胞系產生於骨髓經血液及淋巴循環而達到組織。對於肥大細胞增生症及肥大細胞依賴的炎症性疾病，通過研究肥大細胞凋亡可以提出一些可能的治療措施。