「塔斯馬尼亞惡魔」的腫瘤自然消退,為人類抗癌鬥爭帶來了曙光

2020-11-22 騰訊網

大家看過《塔斯馬尼亞惡魔》這部電影嗎？影片講述了一群膽大的雪上項目愛好者闖入塔斯馬尼亞大山，從而誘發了這片土地上古老土著的詛咒，巨大的塔斯馬尼亞惡魔向他們發動攻擊的故事。

片中這個「惡魔」的原形，其實是一種小動物——袋獾。由於這種來自塔斯馬尼亞州的動物脾氣暴躁又好打架，因而有了「塔斯馬尼亞魔鬼」這個外號。然而，一種名為「袋獾面部腫瘤（DFTD）」的疾病使袋獾群體幾乎遭遇「滅頂之災」。

DFTD是一種通過咬傷傳播的癌症，被感染的動物在12-18個月內的死亡率達100％。神奇的是，在感染了這種癌症的袋獾群體中發現了不到20例腫瘤自然消退的現象。這種自發性腫瘤消退在少數人類癌症患者中也有報導，但腫瘤自行消退的具體機制是什麼呢？塔斯馬尼亞惡魔的腫瘤消退能否為人類癌症鬥爭提供新的見解？

近日，由美國華盛頓州立大學生物科學學院帶領的研究團隊在《遺傳學》雜誌上發表了題為「Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation」的文章。他們發現，消退的腫瘤中表達了一種減緩腫瘤細胞生長的基因——Ras樣蛋白家族成員11A（RASL11A），但在非消退的腫瘤中，這種基因被沉默了。

https://doi.org/10.1534/genetics.120.303428

具體而言，研究人員起初認為DFTD自發性衰退的原因是因果突變。然而，經過消退和非消退腫瘤的比較基因組學分析後，並未在袋獾基因組中發現相關變體。但其中的一項結果引起了研究團隊的注意——消退腫瘤中RASL11A的5'非翻譯區中出現了單點突變，而RASL11A是rDNA轉錄的調節劑和公認的腫瘤抑制因子。

那麼，RASL11A的表達與腫瘤消退相關嗎？研究人員對兩個消退腫瘤和兩個非消退腫瘤的轉錄組進行了測序，結果顯示，RASL11A在退化的腫瘤中表達，但在非退化的（即野生型）腫瘤中並未表達，與其在人類前列腺癌和結腸癌細胞系中的低表達一致。這表明，RASL11A的5'非翻譯區的單點突變可能導致這種腫瘤抑制因子在退化的腫瘤中表達，並最終導致腫瘤消退。

惡性面部腫瘤中腫瘤消退的遺傳分化

為進一步驗證該結果，研究人員直接測試了RASL11A的表達是否會對腫瘤細胞增殖或存活產生負面影響。結果發現，RASL11A表達明顯降低了腫瘤細胞總體的增殖頻率，這證實了RASL11A的表達在腫瘤消退中的重要作用。

RASL11A激活抑制體外腫瘤細胞增殖

像許多腫瘤表型一樣，DFTD中的腫瘤消退可能是多種基因參與的，但對單個基因突變產物的幹擾就足夠阻止腫瘤的生長。最近一項關於人類癌症的薈萃分析發現，一個突變足以影響RAS通路功能。此外，在所有人類癌症中，約有30％出現了RAS等位基因突變。因此，RASL11A激活作為抑制腫瘤的天然機制為癌症治療提供了潛在靶點。

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參考資料：

[1] https://www.genetics.org/content/215/4/1143

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  • 在袋獾身上,科學家發現了讓腫瘤自行消失的秘密
    ：參考資料）然而神奇的是，為了拯救這一物種而長期追蹤「惡魔」的科學家們注意到，就在近幾年，一些幸運兒在感染上致命的DFTD後，面部腫瘤竟然在自行縮小，甚至完全消失了！這一現象不單讓保護袋獾的生物學家們稱奇，更是吸引了研究人類癌症的科學家。如果可以找出腫瘤自行消退的特殊機制，不僅給這個瀕危物種帶來繼續生存的希望，也將為人類提供與癌症作鬥爭的新見解，也許可以帶來新的治療方法。經過數年研究，最近華盛頓州立大學和弗雷德·哈欽森癌症研究中心合作的一支科研團隊有了重要的發現。
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