「美索不達米亞」是個源自古希臘語的名稱，意為兩河之間的地方。
兩河，一個指的是底格裡斯河，一個指的是幼發拉底河。這兩條河都是源自亞美尼亞地區的高山之中，和中國的黃河、長江類似，它們也是由西北向東南流入波斯灣。
兩河流域在古代的文明史中，曾長期分為兩個部分，有各自的成長路徑。北部是亞述文明，南部是巴比倫尼亞文明。巴比倫尼亞又可分為兩部：北部是阿卡德，南部為蘇美爾。
據考證，早在公元前5000年左右，兩河流域已經出現了人類文明的蹤跡。這些最早出現在兩河地區的人被稱為「歐貝德人」。第二批來到這裡定居的是蘇美爾人，第三批則是阿卡德人。最後來到兩河流域的，是亞述和其他族群。
在公元前4000年左右，蘇美爾人已經開始熟練掌握冶銅技術，並將其廣泛運用到生產生活和軍事方面。公元前3500年之後，蘇美爾開始出現文字雛形，並在之後的數百年間產生了標誌性的楔形文字。大約在公元前2800年左右，蘇美爾進入早王朝時期。
蘇美爾早期王朝形成了一個個分散而獨立的城邦。每個城邦其實都是一個以城市為中心，結合周邊村落和小鎮的聯合體。蘇美爾人信奉神靈，每個城邦都建有神廟。神廟通常是在城邦的中心地帶。
蘇美爾早期的政治結構比較複雜，是混合型的。在對某項重要事物作出決策時，城邦首領、貴族會議和公民大會會共同商議並作出最後的決定。
蘇美爾的各個城邦之間為了爭奪土地和財富，進行了長期的混戰。基什、烏魯克、拉伽什和烏瑪是其中比較強大的幾個城邦。
就在蘇美爾的烏瑪王盧伽爾扎西吉擊敗其他各邦，將要統一蘇美爾之際，巴比倫尼亞北部的阿卡德崛起，並在最終擊敗了盧伽爾扎西吉，統一了巴比倫尼亞地區，也就是兩河流域的南部地區。
阿卡德王國的開創者名叫薩爾貢，原本只是一個被好心園丁收養的棄嬰。後來，他承襲父業，到基什王的宮廷做園丁工作。因為足智多謀，孔武有力，逐漸獲得基什王的信任。後來，薩爾貢趁其不備，奪取了王位，並創建了新的名為阿卡德的都城。阿卡德王國由此得名。
薩爾貢能徵善戰，在位期間，徵服了大片領土，自稱是「四方之王」。
阿卡德王國創建自公元前2371年，延續了一百八十年。公元前2191年，阿卡德王國被來自東北山區的庫提人所滅。
然而，滅掉阿卡德王國的庫提人並沒有能建立強大的帝國和牢固的統治。很快，蘇美爾各邦再次興起。不久，烏爾王統一了巴比倫尼亞地區，建立了烏爾王朝，史學界將這一王朝與存在於蘇美爾早王期時期的烏爾王朝並提，稱其為烏爾第三王朝。
烏爾第三王朝時期，奴隸制迅速發展，到了後期，階級矛盾加劇，王朝開始動蕩分裂。
公元前2006年，烏爾王朝的末代國王伊比辛被埃蘭人俘獲，存在了107年的烏爾王朝宣布終結。