常用宮縮抑制藥物對胎兒的影響
2018-01-04 來源：中國實用婦科與產科雜誌
作者：連巖，王謝桐，山東省婦幼保健院婦產科，山東大學附屬省立醫院婦產科，國家衛計委生育調控技術重點實驗室
導致自發性早產的原因尚不明確，目前確定的風險因素包括：產婦年齡（低齡和高齡）、早產史、種族、多胎妊娠、妊娠間隔短、感染、內外科疾病、營養不良、心理因素、免疫因素和遺傳易感性［1-2］。70%～80%的早產可歸因於自發性早產，其中急性早產約佔2/3，足月前胎膜早破約佔1/3，很少有宮頸機能不全導致自發性早產。抑制早產分娩可以降低新生兒死亡率和病殘率。臨床常用的宮縮抑制藥物，在自發性早產治療中的有效性和安全性，尤其是胎兒及新生兒安全性方面的證據參差不齊。本文對於宮縮抑制藥物胎兒安全性進行評價。
1 前列腺素合成酶抑制劑
抑制宮縮使用的前列腺素合成酶抑制劑主要為非選擇性環氧化酶（COX）抑制劑吲哚美辛，其他如舒林酸、尼美舒利。
1.1 有效性 2015年一項系統評價認為吲哚美辛是最常用的一種非特異性前列腺素合成酶抑制劑，與安慰劑組相比，吲哚美辛能降低孕37周前的出生率，推遲孕周並增加出生體重，與其他宮縮抑制劑相比，前列腺素合成酶抑制劑能降低孕37周前的分娩率［3］。
1.2 胎兒影響 前列腺素合成酶抑制劑用於早產的管理，美國食品藥品監督管理局（FDA）分級在妊娠30周內為C類，30周後歸於C/D類。
前列腺素在胎兒腎發育、凝血和血管調節中起著重要的作用，其影響可以是暫時的和可逆的。吲哚美辛可透過胎盤，胎兒血藥濃度是母體的50%。子宮內前列腺素合成酶抑制劑暴露後，在胎兒、新生兒中觀察到非致畸作用，主要是胎兒動脈導管收縮和羊水過少，以及可能的新生兒不利影響。
動脈導管的收縮：動脈導管收縮或閉合可導致胎兒肺動脈高壓和三尖瓣反流。在宮內吲哚美辛暴露持續時間超過48 h的胎兒，可見動脈導管早閉的報導。然而，超過500個短時間暴露於吲哚美辛的胎兒，並沒有發生此併發症。動脈導管收縮與孕齡和接觸持續時間有關。最早可發生於妊娠24周，大多發生於妊娠32周後。因此，孕32周後不推薦使用吲哚美辛。
羊水過少：吲哚美辛和其他前列腺素合成酶抑制劑減少胎兒尿量，從而導致羊水量過少。其機制是增強抗利尿激素的作用和腎血流量減少。在67例早產婦女中使用吲哚美辛或布洛芬超過72 h的研究中，70%的使用吲哚美辛和27%的使用布洛芬治療的患者中，超聲發現羊水過少。
宮內吲哚美辛暴露可能對新生兒有影響，但目前尚無定論。Hammers等［4］2015年報導了一項使用前列腺素合成酶抑制劑治療自發性早產新生兒安全性的薈萃分析，系統回顧了27項研究包括1731名產前暴露於吲哚美辛的胎兒，分析結果提示，新生兒呼吸窘迫症候群、動脈導管未閉、新生兒死亡率、敗血症、肺支氣管發育不良、腦室內出血的發生率未受影響，認為產前吲哚美辛暴露與重症腦室出血（RR 1.29，95%CI 1.06～1.56）、壞死性小腸結腸炎（RR 1.36，95%CI 1.08～1.71）、腦室周圍白質軟化（RR 1.59，95%CI 1.17～2.17）風險增加相關。由於隨機對照試驗的統計能力有限，這些風險的程度與藥物劑量及用藥時間的關係無法評估。對於吲哚美辛治療者，妊娠32周之前要關注早產兒壞死性小腸結腸炎和腦室周圍白質軟化，30周之後關注胎兒動脈導管提前閉合。
1.3 監測 宮內暴露持續超過48 h，應保證至少每周1次超聲評估，有羊水過少或動脈導管狹窄的證據應停藥。動脈導管狹窄的超聲心動圖跡象包括三尖瓣反流和右心室功能障礙等。
2 鈣通道阻滯劑
2.1 有效性 2014年鈣通道阻滯劑與安慰劑、空白對照治療早產的隨機試驗的薈萃分析表明，使用鈣通道阻滯劑降低了48 h內分娩的風險（RR 0.30，95%CI 0.21～0.43），在延長孕周（平均延長4.38 d，95%CI 0.25～8.52）、嚴重新生兒併發症（呼吸窘迫症候群、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、黃疸）和母體不良反應（RR 0.36，95%CI 0.24～0.53）上差異有統計學意義［5］。臨床應用相對安全、母親耐受性好、易於管理，支持使用硝苯地平而非β2-腎上腺素受體激動劑來抑制急性早產。
2.2 胎兒影響 鈣通道阻滯劑硝苯地平可能導致母體嚴重低血壓，造成胎兒窘迫，甚至胎兒死亡。在動物研究中，鈣通道阻斷劑可以降低子宮血流量和胎兒氧飽和度，然而在人體中尚未得到證實。胎兒、臍帶和胎盤血流的都卜勒研究並無異常發現，胎兒血氣分析也沒有發現使用這些藥物時胎兒窘迫或酸中毒的證據［6-7］。
宮內暴露於硝苯地平的兒童，在行為情感、生活質量、運動功能、兒童教育的遠期隨訪上與宮內暴露於利託君的兒童差異無統計學意義。
3 β2-腎上腺素受體激動劑
β2-腎上腺素受體激動劑利託君是FDA批准用於治療早產的惟一藥物，但在美國已經停止臨床應用。其他β2-腎上腺素受體激動劑，如利妥曲明、特布他林、沙丁胺醇相關研究較少。
3.1 有效性 在2014年一項系統評估β2-腎上腺素受體激動劑用於抑制早產的安慰劑隨機對照試驗中，β2-腎上腺素受體激動劑的使用減少了在48 h內（RR 0.68，95%CI 0.53～0.88）和7 d內（RR 0.80，95%CI 0.65～0.98）分娩的病例數，但並未減少妊娠37周之前的早產（RR 0.95，95%CI 0.88～1.03）［8］。呼吸窘迫症候群（RR 0.87，95%CI 0.71～1.08）呈減少的趨勢，相對風險降低30%。但對新生兒死亡率無影響（RR 0.90，95%CI 0.27～3.00；6項試驗，1174名新生兒）。
3.2 胎兒影響 β2-腎上腺素受體激動劑可以透過胎盤，通過直接刺激心肌引起胎兒心動過速。藥物增加胎兒左室每搏輸出量和心輸出量，降低臍動脈血流、增加大腦中動脈搏動指數，但對於胎兒這些改變的臨床意義尚不清楚，很難衡量新生兒心肌缺血的程度［9］。伴隨著母體血糖增高，β2-腎上腺素受體激動劑誘導新生兒高胰島素血症和低血糖反應。
宮內暴露與新生兒腦室內出血之間的關係存在爭議。大多數研究認為，β2-腎上腺素受體激動劑的使用可減少或不影響新生兒腦室內出血的風險，也有一些研究認為風險增加。在宮內發育的關鍵時期，長期的β2-腎上腺素受體激動劑過度刺激可能與自閉症發生有關。
4 縮宮素受體拮抗劑
4.1 有效性 2014年一項系統評估縮宮素受體拮抗劑阿託西班用於抑制早產的安慰劑隨機對照試驗中，阿託西班可降低早產率及新生兒發病率和死亡率［8］。與β2-腎上腺素受體激動劑相比，預防48 h內的早產（RR 0.89，95%CI 0.66～1.22）同樣有效。同時使用阿託西班可以顯著降低因母體不良反應而需要停止治療的風險，這是該藥物的主要優勢。2016的一項隨機試驗（APOSTEL Ⅲ）認為靜脈注射阿託西班與口服硝苯地平具有類似抑制宮縮的效果［10］。經2000年歐盟批准，至2007年6月，阿託西班在67個國家獲得批准，估計阿託西班累積的治療周期156 468次，尚未發現重大安全問題。
4.2 胎兒影響 阿託西班胎盤通透率相對較低，胎兒血藥濃度約為母體的12%。動物實驗毒性研究未發現任何不良事件。隨機對照試驗和臨床應用中，未證實阿託西班對胎兒安全存在危險。
早期研究認為，阿託西班治療與圍產期死亡率增加有關，但是，研究中存在著隨機對照分組不平衡，導致大多數小於26周的早產兒被分配到阿託西班組。因此，死亡率差異可歸因於該組新生兒胎齡較低。
5 硫酸鎂
5.1 有效性 目前，硫酸鎂作為宮縮抑制劑仍有爭議。
Crowther等［11］納入了23項包括2000多例使用硫酸鎂治療自發性早產的隨機對照試驗進行系統評價，結果顯示，硫酸鎂在治療早產的有效性及母胎安全性上與安慰劑、空白對照及其他宮縮抑制劑比較，不能降低孕婦在48 h內早產的風險（RR 0.85，95%CI 0.58～1.25），也沒有改善34周或37周前的早產率。2010 年及2014年的Meta 分析也均提示經硫酸鎂治療後，早產發生率與安慰劑組和空白對照組比較差異無統計學意義。
美國婦產科醫師學會（ACOG）2016年指南認為，硫酸鎂不是首選的宮縮抑制藥物，不推薦用於抑制宮縮的維持治療。但可在母胎風險小於早產風險之前，於24～34周之間短期（48 h）使用，爭取糖皮質激素治療的時機［12］。
5.2 胎兒影響 鎂可以透過胎盤，胎兒的血清藥物濃度與母體相似。
硫酸鎂可致無應激試驗（NST）無反應型增加、呼吸運動減少。亦有研究認為，高劑量的硫酸鎂對體重500 g以下的胎兒有較強毒性，此外，可致新生兒呼吸抑制、肌張力下降等。Crowther等［11］系統評價中的7項包括727 例新生兒的隨機對照試驗提示，使用硫酸鎂有可能增加胎兒及新生兒死亡的風險（RR 2.82，95%CI 1.20～6.62）。產前暴露於高水平的硫酸鎂也可能與新生兒腦室出血風險增加相關。相關研究發現，大劑量的鎂離子可能對胎鼠大腦有害，尤其是在神經發育的關鍵時期。
回顧性流行病學研究報告顯示，長期大量硫酸鎂宮內暴露，可能導致胎兒及新生兒骨質減少和骨折。因此，FDA在2013年建議硫酸鎂治療早產不宜超過5～7 d，並將藥物分類從A類改為D類。然而，硫酸鎂在產科臨床應用已經數10年，有數千名婦女參加了臨床試驗，研究了各種條件下產前硫酸鎂的療效，這些研究並未發現硫酸鎂對胎兒和新生兒骨質減少和骨折的影響。
5.3 神經保護作用 硫酸鎂對早期早產兒的神經保護作用已經得到肯定。一項納入了5項隨機對照試驗（包含6145例新生兒）的系統評價顯示，給予硫酸鎂治療後的新生兒與未使用者相比，腦癱發生率下降30%（RR 0.70，95%CI 0.55～0.89），粗大運動功能損傷發生率下降39%（RR 0.61，95%CI 0.44～0.85）。推薦對32 周前的早產，無論單胎或多胎妊娠孕婦，常規應用硫酸鎂作為中樞神經系統保護劑，可降低早產兒腦癱的風險及嚴重程度。越小孕周的早產患者，硫酸鎂的中樞神經系統保護作用越顯著。對有緊急早期早產風險者，無論是否存在明確產科用藥指徵（例如子癇前期），均推薦給予硫酸鎂治療。加拿大、澳大利亞及美國的婦產科專業學會分別制訂了產前硫酸鎂應用指南，指出低劑量硫酸鎂應用對早期早產兒的腦保護作用，預計短期分娩妊娠婦女可產前應用硫酸鎂，推薦使用的妊娠周數並未統一（加拿大推薦妊娠周數≤32周、澳大利亞推薦≤30周）。
一些相反的臨床研究顯示，硫酸鎂在治療早產方面不比其他宮縮抑制劑有明顯優勢，認為無廣泛的臨床證據支持硫酸鎂對早產兒的腦保護作用，且高劑量的硫酸鎂透過胎盤可對胎兒造成神經系統損害及代謝紊亂，應用尚需謹慎。
需要注意的是，硫酸鎂與其他宮縮抑制劑聯合用藥用於胎兒神經保護作用時，母體併發症明顯增加。硫酸鎂與β2-腎上腺素受體激動劑或鈣通道阻滯劑同時施用時，母體副反應增加。鈣通道阻滯劑和硫酸鎂聯合使用的數據很少，然而病例報告表明症狀性低鈣血症，低血壓和心臟抑制的風險增加。因此，推薦聯合應用吲哚美辛進行分娩抑制。
6 一氧化氮供體
6.1 有效性 沒有足夠的數據來支持使用一氧化氮治療自發性早產。由於硝酸甘油母體藥物不良反應（低血壓，甚至休克）發生率顯著升高，（RR 1.40，95%CI 1.06～1.86）。與安慰劑組或空白對照組相比，硝酸甘油抑制48 h內的急性早產和減少與先天性異常無關的新生兒死亡差異沒有統計學意義［13］。
6.2 胎兒影響 雖然母親低血壓可能會損害子宮和胎盤血流，但是當這些藥物用於抑制早產時，尚未報告不良的新生兒影響。
7 孕激素
孕酮是一種由黃體最初產生的類固醇激素，雖非宮縮抑制劑，但對早期妊娠維持至關重要。
7.1 有效性 由於自發性早產病因及發病機制複雜，因此，補充孕酮這樣的單一幹預並不能使所有處於危險中的婦女受益。ACOG（2012年）指南推薦使用陰道孕酮降低具有自發性早產病史的單胎妊娠女性復發性早產的風險，治療可始於16～24周，不需要考慮宮頸長度。也可以用來預防在妊娠24周前宮頸＜20 mm的單胎妊娠女性的自發性早產。不建議作為多胎妊娠的幹預措施。
7.2 安全性 妊娠期應用陰道孕激素的安全性得到了廣泛的流行病學研究和臨床試驗的支持。OPPTIMUM研究表明，孕激素補充治療早產不會增加後代在兩歲內發生任何重大併發症的風險［14］。
宮內孕激素暴露是否與尿道下裂，先天性心臟病，唇裂、唇顎裂存在關聯，目前尚不明確。鑑於用於抑制早產的孕激素治療開始於妊娠16周之後，理論上並不增加致畸風險。
7.3 治療起始時間 對於具有早產史的女性，在妊娠中期（16～20周）開始補充孕激素，至妊娠36周。對宮頸縮短的女性，在診斷確立時即開始補充孕激素，至妊娠36周。
β2-腎上腺素受體激動劑對於胎兒相對安全，但可能引起潛在的嚴重母體副反應。而前列腺素合成酶抑制劑對胎兒和新生兒有潛在的嚴重副反應，但母親不良反應輕微。阿託西班和硝苯地平功效相似，阿託西班在母胎兩方面均比硝苯地平更安全，但價格昂貴。硫酸鎂對早期早產兒的神經保護作用已經得到肯定，但是長期大量硫酸鎂宮內暴露，可能導致胎兒及新生兒骨質減少和骨折，所以，不推薦用於抑制宮縮的維持治療。一氧化氮供體做為宮縮抑制藥物，作用受到質疑。陰道孕酮可以用於預防具有自發性早產病史的單胎妊娠女性復發性早產及宮頸縮短的單胎妊娠女性的自發性早產。
參考文獻 略
來源：連巖，王謝桐等，常用宮縮抑制藥物對胎兒的影響[J].中國實用婦科與產科雜誌，2017，33（11）。
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