CRISPR基因編輯技術又取得了哪些爆發式進展?

原標題：CRISPR基因編輯技術又取得了哪些爆發式進展？

來自FLI（futureoflife）

作者：Ariel Conn

機器之心經FLI獨家授權翻譯

翻譯：吳攀

CRISPR基因編輯技術正在大爆發，短短2個月內，又取得了哪些進展，引發了哪些爭端呢？本文由機器之心經FLI（Future of Life Institute）獨家授權翻譯。FLI由MIT宇宙學家Max Tegmark和Skype聯合創始人Jaan Tallinn等人共同創立，顧問委員會包括企業家馬斯克和物理學家史蒂芬·霍金，致力於研究人工智慧、基因編輯等前沿科技對人類未來生活的影響。

戰鬥硝煙四起

一場有關CRISPR的戰爭正在正義的殿堂肆虐。這句話完全可以在字面上進行理解。CRISPR技術研發的兩大主要玩家Jennifer Doudna和張鋒現在打起了官司，要通過法庭來決定誰發現這一技術而應獲得專利。

這場戰鬥在今年一月份被公之於眾，隨《Cell》上刊登的一篇文章而被放大，許多人爭論說那篇文章對CRISPR技術研究歷史的描述過於片面。然而，CRISPR最驚人的一點並不是它的歷史，而是其已經高速發展的進度仍在加速！

CRISPR大爆發

意為短回文重複序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats），是指原核生物免疫系統中使用的DNA。原核生物免疫系統依賴Cas9酶並引導RNA找到特定的有問題的基因片段，然後將其剪切出去。（Cas9是唯一一種能與CRISPR系統工作的酶，但研究人員已經發現它是最準確和有效的。）就在三年前，研究人員發現同樣的技術也可以應用到人類身上。隨著系統的精度、效率和成本效益變得越來越顯著，研究者和製藥公司趨之若鶩，加入到了修改、提高和在不同遺傳問題上測試這一技術的浪潮中。

CRISPR原理。字幕：機器之心

之後，到2015年，CRISPR真正開始變得炙手可熱，。但這項技術的發展非但沒有減速，反而似乎是加快了！從2015年11月中旬到2016年1月中旬，不到兩個月時間就有十個重大的CRISPR進展（包括專利大戰）衝上新聞頭條。更重要的是，其中的每個進展都在引導遺傳學研究過程中發揮著至關重要的作用。

瘧疾

2015年11月底，CRISPR佔據了很多頭條版面，當時研究人員宣布他們可以使用基因編輯技術開啟蚊子的一個基因驅動（gene drive）以消除瘧疾。基因驅動發生在每次某個基因的優選版本替代不希望有的版本時，這超越了孟德爾遺傳學的「基因的兩個表達傳遞給下一代的機率相等」。長久以來，基因驅動都只是一個理論，沒辦法得到實際應用。接著，CRISPR出現了，通過這項新技術，加州大學歐文和聖地牙哥分校的研究者能在他們的實驗室中針對蚊子中的瘧疾創造一種有效的基因驅動。眾所周知，因為蚊子能夠傳播瘧疾，所以在野外壞境中運用這種基因驅動有望能以很快的速度完全根除這種疾病。但還必需更多研究才能確保這項技術的有效性，並阻止因為永久性地修改了某個物種的基因而可能出現的意外負面影響。

肌營養不良症

幾周之後，在2015年行將結束時，《紐約時報》報導有三組不同的研究者都宣布他們成功使用CRISPR技術治療了小鼠的假肥大型肌營養不良症（DMD）；這種疾病雖然罕見，卻是一種最常見的致命性遺傳疾病。患有DMD的男孩存在一個基因突變，它會阻止某種特定蛋白質的產生，導致肌肉退化。患者通常到10歲時就必須依靠輪椅了。因為心臟衰竭，他們很少能夠活過20歲。科學家通常希望能夠通過基因療法治好這種疾病，但事實證明，定位和去除這種有問題的基因非常困難。在一次新嘗試中，研究者將CRISPR裝載到一個無害的病毒中，然後將其注入到小鼠胚胎或患病的小鼠細胞中以除去基因中的突變片段。儘管DMD小鼠的肌肉質量未能達到對照組小鼠相同的水平，但改善效果仍然非常顯著。

Gizmodo作者George Dvorsky說：「有史以來第一次，科學家使用CRISPR基因編輯工具成功治療了活的成年哺乳動物的遺傳性肌肉紊亂。這個很有前景的醫學突破可能很快就會帶來針對人類的治療方法。」

失明

DMD的新聞出現僅僅幾天之後，Cedars-Sinai理事會再生醫學研究所公布了他們在治療視網膜色素變性上所取得的進展，視網膜色素變性是一種能夠導致失明的遺傳性視網膜退化疾病。研究人員在患病的小鼠上使用CRISPR技術移除了有問題的基因，發表在Molecular Therapy上的論文的摘要中稱其「阻止了視網膜變性並改善了視覺功能。」參與了這一研究的科學家Shaomei Wang在新聞稿中說：「我們的數據表明，隨著進一步的發展，將有可能使用這種基因編輯技術來治療患者的遺傳性視網膜色素變性。」這是將CRISPR應用於人類過程中的重要一步，而在這個消息出來前不久，初創公司Editas Medicine在11月份放出消息說希望能在2017年將CRISPR應用於人類，以治療另一種也會導致失明的罕見遺傳疾病——萊伯先天性黑朦。（Editas Medicine正是張鋒創立的公司。）

基因控制

2016年1月，又公布了另一個重大進展：科學家宣布他們已經不止能用CRISPR編輯基因，而且還能用這種技術控制基因。在這種情況下，Cas9酶基本上是沒有活性的，這使得它不能對基因進行剪切，而是充當其它能操控問題基因的分子的傳輸中介。《The Atlantic》已對這一過程進行過報導，文中解釋說：「現在，已經不是一套可以精確剪切任何你想要的基因的多功能剪刀，而是一個多功能傳輸系統，可以精確控制任何你想要的基因。你不僅有了編輯器，你還有刺激物、噴嘴、強度開關、跟蹤器。」這能帶來無盡的好處，從提高免疫力到心臟病發作後的心臟肌肉改善。或許我們最後還能治癒癌症。對失控增殖的細胞來說，難道還有比直接關閉細胞系統更好的方法嗎？

控制CRISPR還是控制研究者？

但一旦將CRISPR-Cas9系統釋放到身體中，我們對其能有多少控制力呢？或者，對於這個問題，我們對可能使用這種力量創造可怕的「定製嬰兒」的科學家有多少控制力呢？

對第一個問題的簡短回答是：凡事都有風險。但CRISPR-Cas9非常精準，科學家也並沒有因為它足夠好了就安於現狀，他們還在繼續努力讓它變得更為精準。去年12月，麻省理工的博德研究所發布了一項研究成果，成功調整了嚮導RNA：他們降低了RNA應該引導的基因和實際被引導的基因之間的不匹配度。然後過了一個月，《自然》發表了杜克大學的研究結果，科學家調整了Cas9酶的另一個片段，使其能夠更精確地執行剪切。而這僅僅是個開始。研究人員意識到為了能成功將CRISPR-Cas9應用於人類，它必須每一次都是完美表現。

而這又帶來了第二個問題：我們能相信所有科學家都在做正確的事嗎？不幸的是，為了回應，這個問題被提了出來。在這項研究中，科學家使用CRISPR試圖對異常的人類胚胎進行基因修改。儘管結果證明這項技術目前離真正的人體試驗還相距甚遠，但這項研究在基因研究者和媒體中引起了轟動。2015年3月和4月，這些問題陸續湧現出來，但官方的回應直到12月初才正式給出——。不過說到底，本次峰會的結果並不清晰，基本上也就是鼓勵科學家謹慎行事，而沒有任何徹底的禁止。但是，在目前的研究階段，CRISPR所能帶來的益處可能大於風險。

大型製藥公司

對那些已經搭上CRISPR花車的製藥公司來說，「謹慎行事」可能就是最正確的建議。既然CRISPR在改善人體健康方面有這麼多讓人驚嘆的可能性，那這些公司將大把資金押在這個賭注……呃……投資上也就情有可原了。縱觀2015年，數以億計的美元湧入了生物醫藥初創行業，其中的大部分流入了兩個主要玩家：Editas Medicine和Intellia Therapeutics。之後到12月中期，拜耳公司宣布投資3億美元和初創公司CRISPR Therapeutics成立一家合資企業。這三大主要的藥企玩家都想在CRISPR技術的賭局中贏得大頭。但這個讓人驚豔的技術能夠支撐多大的賭局呢？首先，每家企業都需要花錢獲得專利許可，但目前來看，因為圍繞CRISPR的法律糾紛還未理清，原來的專利（這些公司已經獲得許可）已被擱置，而法院還在努力研究到底應該把專利權給誰。如果專利所有權發生變更，可能將對所有已經投資了CRISPR的生物醫藥企業帶來重大的影響。

即將到來的擔憂？

1月14日，英國法院開始審查由弗朗西斯·克裡克研究所（FCI）提交的對人類胚胎進行轉基因研究的申請。儘管英國關於人類胚胎實驗的要求比美國寬鬆（美國完全禁止任何人類胚胎的轉基因研究），但英國的要求仍然很嚴格——14天後胚胎必須被銷毀。FCI申請使用一日齡的「備用」體外受精胚胎進行研究的許可證，希望藉此更好了解為什麼一些子宮內的胚胎會在早期死亡，以試圖降低婦女流產的風險。當然，因為最近的CRISPR突破，生殖系編輯研究已經成為可能。如果這項研究成功，《獨立報》認為，「它將帶來修改現行法律的壓力，是否應當允許對胚胎進行所謂的『生殖系』編輯以及是否應當允許轉基因孩子的誕生。」但是，該項目的首席研究員Kathy Niacin博士堅稱這並不會滑向「定製嬰兒」。正如她向《獨立報》解釋的那樣：「因為英國在這方面有非常嚴格的規定，所以向那個方向發展是完全非法的。我們的研究自2009年以來一直都在英國法律的允許範圍之內，純粹是為了研究目的的。」

復活猛獁象

猛獁象！CRISPR也可以將已經滅絕的生物帶回來，這篇文章以此收尾真是再好不過了。是的，從去年春天開始，哈佛大學遺傳學家George Church就想要復活猛獁象了。《赫芬頓郵報》12月份發了一篇有關他工作的文章，結果發現他的研究現在已經足夠先進，他預測猛獁象可能能在少至7年內重獲新生。儘管那不會是真正的猛獁象。事實上，它將會是糅雜了猛獁象DNA的亞洲象。這一項目的目標是幫助阻止亞洲象的滅絕，而猛獁象的DNA可以幫助實現這一目標。其中的研究思想是，混種大象更能適應氣候的變化。如果有效，這一方法將可以應用到其它動植物上，以增強它們的物種穩定性，降低滅絕率。正如Church說的那樣：「事實並不是我們要復活一些物種，而是強化現有的物種。」

那麼，除了強化物種之外，我們還能從基因研究中得到什麼？

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