[復旦張江研究S1] 光動力技術龍頭 醫美行業新軍

　　導讀：

　　上海復旦張江生物醫藥股份有限公司1996年創建於上海浦東張江高科技園區，目前上海醫藥集團股份有限公司為其第一大股東。公司研發能力強，建立有光動力藥物、基因工程藥物、納米藥物以及醫學診斷產品研發平臺。目前國內已經面市的光動力產品不多，僅有重慶華鼎的喜泊分(一代光敏劑)以及復旦張江的艾拉以及即將上市的海姆泊芬(二代光敏劑)組成，而復旦張江不僅在產品上具有領先性，還具備持續研發的能力，形成了其光動力技術平臺目前在國內獨領風騷的局面。

　　核心摘要：

　　1、 公司的光動力藥物研究在國內處於領先，幾乎沒有競爭對手。

　　2、 艾拉是公司獨家產品，在治療尖銳溼疣方面同其他療法相比有顯著優勢(復發率低)，未來市場仍有增長空間。

　　3、 海姆泊芬作為治療鮮紅斑痣的1.1類新藥最近獲批，公司為其上市籌備已久，萬事俱備，只欠東風，預計可以很快貢獻收入。

　　4、 公司通過合作開設皮膚科連鎖診室，切入醫美市場，並期望以此帶動公司光動力產品線的銷售。

　　1. 光動力療法

　　1.1. 光動力療法的原理

　　光動力療法是一種微創微毒的治療手段，其核心是光敏劑。通過局部或者全身給藥(主要是塗抹或者是注射)，光敏劑在患處選擇性堆積，受到特定光源照射後產生毒性反應導致細胞死亡進而破壞掉異常組織，而周圍的正常組織一是因為光敏劑濃度低，二是在術中會進行遮光處理，受到的影響較小，目前國際上常常用於一些皮膚病如痤瘡、銀屑病的治療；又由於其相對於一般化療毒副作用更小，還被用於光源可以到達的某些淺表癌症，包括頭頸癌、膀胱癌和肺癌的治療，而更多的適應症比如前列腺癌等的開發也在進行中，應用前景廣泛。

　　1.2. 光敏劑的發展史

　　最早獲得臨床應用批准的光敏劑為Photofrin(1993年於加拿大)，主要成分為Porfimer Sodium(中文為卟吩姆鈉)，用於治療膀胱癌。經過多年的研發，光敏劑已經發展到了第三代。

　　第一代光敏劑大多純度不夠，成分複雜，常含有約20%~80%的非活性成分，導致其組織選擇性和光動力損傷程度較低，治療過程中需光照時間較長，並且不能被充分轉化為細胞毒性物質，因而患者在治療後避光時間較長，可能長達數月；第二代產品成分更加單一，結構更加穩定，因而反應更加完全，照射時間和避光時間都大大縮短，且應用的光波波長加長，作用深度也更深；第三代主要解決光敏劑水溶性差的問題，採用脂質體或者納米粒子的形態也可以使產品在水溶液中使用，但直接作用於患處的單態氧(光敏劑產生的毒性物質)會減少，療效受到影響，目前研究方向主要是將光敏劑和金屬離子結合。

　　FDA已經批准的光敏劑主要有3種，包括氨酮戊酸(ALA)，卟吩姆鈉(Porfimer Sodium)和維替泊芬(Verteporfin)。以氨酮戊酸為主要成分的有3個藥品，商品名分別為Levulan(溶液)，Metvixia(霜、已停售)，AMELUZ(凝膠)，適應症都為日光性角化症，即早期皮膚癌；以卟吩姆鈉為成分的藥品主要為Photofrin，適應症主要為食道癌和支氣管癌；以維替泊芬為成分的藥品為Visudyne，主要對應老年性眼底黃斑變性的治療。

　　表1:通過FDA光敏劑資料

　　數據來源：公司年報，Evaluate

　　中國對光動力技術的研究在世界上也處在前沿，除了用於治療口腔、膀胱等部位和表淺癌症的第一代光敏劑產品喜泊分(血卟啉/HpD)通過CFDA批准進入市場以外，二代光敏劑以復旦張江研發的艾拉(鹽酸氨酮戊酸/ALA)以及即將上市的復美達(海姆泊芬/Hemoporfin/HMME)為代表，分別對應尖銳溼疣和鮮紅斑痣的治療，在適應症上都屬於開創性的。

　　2. 艾拉

　　2.1. 尖銳溼疣背景介紹

　　尖銳溼疣是HPV(人乳頭瘤病毒)感染所致的以肛門、生殖器部位增生性損害為主要表現的性傳播疾病。

　　尖銳溼疣的治療手段有多種，根據美國疾控中心(CDC)發布的尖銳溼疣治療指南(2015年版)，其推薦的治療手段有冷凍療法(液氮或者是冷凍探針)、外科手術(包括雷射、高頻電治療等手段)以及80%~90%的三氯或者二氯醋酸溶液，而光動力則由於有效性數據較少被列為了替代手段。國內的尖銳溼疣診療指南(2014年版，中華醫學會皮膚性病學分會和中國醫師協會皮膚科分會領導制定)推薦的療法有二氧化碳雷射、高頻電治療、液氮冷凍、微波以及光動力，替代療法有30%~50%的三氯醋酸溶液，還可以選擇外科手術(與CDC的外科手術定義不同，不包括雷射、高頻電等手段)去除以及皮損內注射幹擾素等。兩版指南的一個明顯差異就是國內光動力的地位上升至「推薦療法」，這體現了復旦張江艾拉產品在中國相關專業領域上獲得的認可。

　　2.2. 艾拉產品介紹

　　艾拉為鹽酸氨酮戊酸散劑，使用時配製成20%的溶液，塗抹於患處，3小時後結合氦氖雷射照射(波長632.8nm)進行治療，尤其適用於尿道口尖銳溼疣的治療，價格一般為600~800元，加上治療費等費用(不包含藥費以及檢查費)單次花費一般為1000~2000元，3次治療為一個療程，花費約3000~6000元。雖然相較於別的治療手段費用較高，但艾拉不可替代的優勢在於大大降低了復發率以及減少了副作用的產生。

　　一般治療手段只能去除表面疣體，對隱藏病變無效，因而難以徹底清除HPV病毒，復發率往往較高，給患者帶來生理和心理的雙重折磨。而光敏劑則可以「定位」患處，更有指向性的對HPV病毒進行清除，因此對亞臨床感染和潛伏感染也有治療效果，復發率較低。

　　表2:尖銳溼疣常見治療手段療效對比

　　資料來源：徐金華，尖銳溼疣的復發與防治，中華皮膚科雜誌 2015.5(5)

　　尖銳溼疣治療過程中常見的副作用有流血、感染以及瘢痕，而光動力治療帶來的副作用較少，基本不會產生瘢痕，因此功能併發症也極少發生(如尿道、肛門的變窄)，對於患者康復後生活影響較小。艾拉於副作用上的優勢也有大量數據支持，比如2009年12月到2010年12月期間由華山醫院進行的531名患者(疣體位於外生殖器及尿道並且不超過3個)的臨床試驗中不良反應率在1， 4， 8， 12 和 24周分別為7.72%， 8.10%， 2.26%， 0.94%以及0.19%(數值減小說明不良反應消退)(資料來源：Zhang Z， Lu X N， Liang J， et al. Evaluation of photodynamic therapy using topical aminolevulinic acid hydrochloride in the treatment of condylomata acuminate. International journal of clinical and experimental medicine， 2015， 8(4))，而2008年3月到2014年2月於華山醫院治療的161例宮頸尖銳溼疣，光動力與二氧化碳雷射不良反應率為2.44% VS 62.03%。

　　表3:光動力及CO2雷射治療宮頸尖銳溼疣副作用對比

　　資料來源：Juan Du et al。， Comparison between photodynamic therapy with topical application of 5-aminolevulinic acid and CO2 laser therapy in the treatment of condylomata acuminate: a randomized controlled trial. International journal of clinical and experimental medicine， 2015， 8(7)

　　當然艾拉治療也有一定的局限性，比如對疣體較大的患者效果不明顯，治療周期長，解決的辦法就是先使用雷射去除疣體再採用光動力治療，同時還有部分醫生建議在進行其他治療過後採用光動力治療降低復發率。

　　2.3. 市場

　　根據相關數據，國內每年約有百萬尖銳溼疣患者尋求治療，而艾拉15年銷售了約40萬支，接近10萬人接受了治療，故目前艾拉在其適用人群中滲透率不到10%，而實際患病人數則可能超過100萬，市場空間潛力較大，並且從長遠來看，隨著經濟條件的進一步改善，從療效出發會有更多的人願意選用艾拉。

　　2.4. 艾拉的銷售情況

　　公司光動力平臺的產品都是由公司組建的銷售團隊進行直銷，目前艾拉覆蓋的醫院有900多家，對於二甲以上設有相關科室的醫院覆蓋率較為不錯。從成本收回的角度來看，未來覆蓋醫院數的增速會放緩，轉為向提高單院收入而努力，而公司從2012年開始布局，從以醫院為核心的醫藥推廣模式轉變為以醫生為中心的醫藥推廣模式，通過微信公眾號、微信群等加強公司與醫生的連接，目前光動力平臺公眾號已經覆蓋了23000名醫生。

　　圖1:艾拉收入情況

　　數據來源：公司年報

　　受到GSK事件影響，公司在14年對營銷模式進行了調整，銷售隊伍也發生了一些變動，因而當年艾拉增速放緩，到15年時調整基本完成，出現恢復性增長。16年上半年受到招標降價的影響，收入同比增速約為15.4%，公司給出的指引為全年20%的銷量增長，收入增長10+%。

　　3. 海姆泊芬

　　3.1. 鮮紅斑痣及治療方法介紹

　　鮮紅斑痣是由毛細血管畸形導致的紅色或者紫色斑塊，常於出生時或出生不久後發生，在新生兒中的發病率為0.3%~0.5%，好發於面頸部，對患者外貌影響較大，並隨著年齡增大可能會顏色加深並面積增大，同時治療效果也隨著年齡、面積的增大而變差。目前主流的治療手段為雷射，其他還有冷凍、植皮手術等。然而各手段的治療效果都不理想，包括應用最為廣泛的脈衝染料雷射，治癒率(經2次照射)一般認為是低於20%的，並且由於其光斑直徑較小(一般為7-10mm)，治療時容易照射不均並由此導致褪色不均。

　　表4:某文獻顯示染料雷射治療鮮紅斑痣效果

　　註：患者年齡範圍為40天~60歲；脈衝染料雷射分為一代(波長585nm)和二代(波長595nm)，根據臨床研究二者之間主要差別在於二代染料雷射副作用更少；痊癒：皮損消退>=90%，顯效：皮損消退60%~90%，有效：皮損消退30%~60%，無效：皮損消退<=30%。

　　資料來源：付俊等，595nm脈衝染料雷射治療鮮紅斑痣回顧性分析，實用皮膚病學雜誌， 2008 (2).(第四軍醫大學全軍皮膚病研究所)

　　作為治療鮮紅斑痣的1.1類新藥，海姆泊芬III期臨床試驗選取了440名14~65歲的鮮紅斑痣患者，得到光動力治療(兩次)的總有效率97.4%、總顯效率64.0%、基愈率28.1%(總有效率=基愈率+顯效率+好轉率，總顯效率=基愈率+顯效率)，並且優於單次治療的89.7%、43.5%、11.2%，說明治療次數越多，改善程度越高。

　　表5:海姆泊芬治療鮮紅斑痣臨床試驗效果

　　註：基愈：治療區域顏色基本消退，改善程度≥90%，顯效： 治療區域顏色明顯消退，改善程度60%~90%好轉：治療區域顏色部分消退，改善程度30%~60%；

　　資料來源：海姆泊芬III期臨床試驗結果

　　對於某些類型鮮紅斑痣的治療光動力也具備一定的優勢。一般按治癒難易程度排名，增厚型鮮紅斑痣最難，紫型鮮紅斑痣次之，紅型鮮紅斑痣最易，在一例針對260例3~10歲鮮紅斑痣兒童接受傳統脈衝染料雷射和海姆泊芬的光動力療法治療的臨床對比中，光動力治療紫型鮮紅斑痣的總有效率高於脈衝染料雷射，且統計學差異顯著。

　　表6:針對3~10歲兒童紫型鮮紅斑痣光動力及585nm脈衝染料雷射療效對比

　　註：治療效果按褪色率分，極好：>75%，好：51%~75%，中：25%~50%，差：<25%

　　資料來源：張桃花，光動力療法與脈衝染料雷射治療兒童面部鮮紅斑痣的療效比較， 南方醫科大學， 2014.

　　3.2. 治療費用對比

　　海姆泊芬通過靜脈注射的方式，對應體重給藥5mg/kg，按照公司給出的指引，一個療程(3次治療)藥品的指導價格為3萬元左右。

　　目前北京301醫院(中國人民解放軍總醫院)使用第一代光敏劑開展光動力治療鮮紅斑痣，藥物費用為75元/千克，比海姆泊芬低，但第一代光敏劑避光時間長達2個月，而海姆泊芬只需要2周，並且防止暴曬以及較強光源即可，給患者生活造成的不便大大減少。

　　雷射按照治療面積或者說按照光斑數進行收費，而雷射光斑直徑只有光動力光斑的幾分之一(面積為幾十分之一)，其治療費用隨著治療面積的增大上升更加明顯，而業內普遍認為鮮紅斑痣面積較大(如超過10cm2)的患者更多，因而光動力在大面積治療上更具有性價比。

　　3.3. 市場

　　鮮紅斑痣患者在城市人口中估計有約80萬，總的來看是一個小眾的市場，所以公司布局海姆泊芬的醫院會少於艾拉。目前的規劃是先進入一些大型城市擁有頂尖皮膚科的醫院，做出示範效應之後再推廣，2016年預計會進入20家醫院，其中絕大部分醫院的設備和醫生已經就位。作為光動力平臺產品，海姆泊芬將同樣採用直銷的方式，並且和艾拉使用同一支銷售隊伍。由於推廣艾拉時對光動力技術的市場教育已經做得比較到位，且上市前期已經做了部分推廣活動，預計之後的推廣難度會減小。目前在醫院登記的等待海姆泊芬治療患者數量預計有幾千人，因此產品正式上市之後將很快產生收入。

　　4. 德美診聯

　　作為復旦張江進軍皮膚美容連鎖行業的標誌，德美診聯醫療投資管理有限公司於2015年8月設立，復旦張江權益佔比為50.04%。目前德美診聯北京首都機場店、北京朝陽區國貿店以及深圳福田區蓮花街店已經開業，主要開展的項目有皮膚疾病(如手足癬、酒糟鼻、銀屑病等)、醫療美容(脫毛、紋繡、注射填充、祛除胎記、疤痕修復等)以及皮膚管理(美白護理、祛皺、抗老化)，並且目前開設的每家診所都已經設立光動力治療中心，建立起光動力產品的「自銷」渠道，艾拉治療尖銳溼疣已經進駐，海姆泊芬治療鮮紅斑痣以及未來艾拉適應症拓展後開展痤瘡治療也都可以在德美診聯實現。預計年底開出10家，明年再新增10家。

　　5. 其他光動力產品

　　公司研發進展較快的還有多替泊芬以及艾拉對HPV宮頸感染(CIN，宮頸癌前病變)適應症的拓展，均處於二期臨床階段，預計離上市至少還有2~3年。

　　多替泊芬是一類創新藥物，屬二代光敏劑，主適應症膀胱癌與喜泊分相同，但二代產品組成穩定，成分化學結構明確，不良反應較輕、避光期較短，應用前景更好。公司同時開展的還有對肝門膽管癌晚期的研究，也進入了二期臨床階段。

　　HPV宮頸感染早期一般不推薦治療，因為12月之內人體有可能自行清除感染，而在病程發展到更高階段之後採取雷射等手段進行病灶部位的移除或者是破壞，艾拉則可以通過早期介入，降低對治療人體組織的破壞。

　　表7:復旦張江已上市產品

　　資料來源：公司年報

　　表8:復旦張江光動力在研產品

　　資料來源：公司年報

　　6. 結論

　　復旦張江目前的產品中，艾拉和裡葆多(脂質體多柔比星)的增長較為穩定，而海姆泊芬作為剛剛獲批的新藥，會受益於終端積蓄的患者治療需求的釋放。而公司通過合作開設皮膚科醫美診所，來推動自身產品的思路無疑是正確的，但診所也需要一定的培育期。公司作為一家優秀的研髮型企業，值得長期關注。

(責任編輯：DF312)