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作者：許夢翹
來源：IT桔子（itjuzi521）
在醫學、生物學等不斷深入的基礎研究推動下，經歷了 30 年發展的大分子藥物，其市場規模在 2018 年已達到千萬億美元，全世界十大暢銷藥中生物大分子藥物便佔有 8 個席位。隨著基因技術的普及與腫瘤免疫治療在臨床大顯身手，未來生物大分子藥物的地位將進一步提升。
而生物大分子藥物的研發擁有一系列的難點。現代藥物研發的核心步驟是從化合物庫中進行篩選，也就是碰運氣，缺乏對大分子藥物設計與改造的能力。另外，大分子藥物的合成比較困難，生成的異質也較難提純，這些都為大分子藥物的研發與商業化帶來了很大的制約。
根據德勤 2018 年的新藥研發效率統計報告，全球藥物研發正陷入瓶頸。全球 TOP12 藥企的在 R&D 上面的投資回報率進一步下滑至 1.9%，為 2010 年以來的最低值，藥企急需一些突破性的底層藥物設計技術來扭轉這種投資回報率。
Ambrx 便是這樣一家提供革命性大分子藥物設計技術的生物製藥公司。Ambrx 於 2015 年 6 月被復星醫藥與厚樸投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德聯合收購，是首個由中國資本全資收購的美國高科技生物醫藥公司。Ambrx 特有的技術平臺可以將工程設計的手段加入大分子藥物研發當中，可以定點插入非天然胺基酸, 通過其實現與小分子，高分子及另一生物大分子的精確藕聯，極大的拓展了藥物設計空間，突破了傳統大分子藥物研發的現有模式。
01
從非天然胺基酸切入，Ambrx 將
工程設計革命性引入大分子藥物研發
眾所周知，蛋白質構成了生命，大多數的蛋白質僅局限於 20 種天然胺基酸，但這僅有的 20 種天然胺基酸攜有的功能基團數量有限，無法滿足化學、生物科學研究和應用中對蛋白質結構和功能的需求。而非天然胺基酸會具有，根據我們的設計需要而加入的特殊的化學功能基團，非天然胺基酸的插入可以賦予蛋白質新的結構、性質與功能，可以極大的擴大大分子藥物設計的邊界。
而蛋白質的合成是一項嚴格的生命機制，這項機制離不開 DNA，mRNA、tRNA、胺基酸和氨醯 tRNA 合成酶等的共同參與。在氨醯 tRNA 合成酶的作用下，每一個 tRNA 與對應的胺基酸結合形成氨醯 tRNA，再通過其反密碼子與 mRNA 上的密碼子互補，將相應的胺基酸連接到正在合成的多肽鏈上。
這一過程中，tRNA、胺基酸和氨醯 tRNA 合成酶是一一對應、正交組合的，即一種 tRNA 只能與一種胺基酸結合，氨醯 tRNA 合成酶只能結合一種氨醯 tRNA，否則就無法實現從 DNA 到 mRNA 再到蛋白質的嚴密的信息傳遞，也就無法合成所需的蛋白質，生命就無法存在。
20 種天然胺基酸所對應的 tRNA 和氨醯 tRNA 合成酶是自然存在的，非天然胺基酸則沒有這種大自然的待遇，想要引入非天然胺基酸，就必須重新設計一套與之正交對應的 tRNA 和酶。Ambrx 將新的 tRNA / tRNA 合成酶正交集工程化到了細胞系中，它們可以特異性識別並在治療性蛋白質中定義的位置精確地插入非天然胺基酸。
新蛋白需要細胞去表達，由於原核生物細胞，比如大腸桿菌易於操作，也成為了非天然胺基酸引入的首選表達系統，Ambrx 最初也是以大腸桿菌系統入手。但作為原核生物，大腸桿菌無法表達複雜的以及糖基化的蛋白，目前絕大多數的生物製藥都離不開真核細胞系統，所以 Ambrx 隨後布局了哺乳動物細胞表達系統。哺乳細胞表達非天然胺基酸的難度遠遠高於大腸桿菌系統，但在以田豐博士為代表的研究者的不斷努力下，這項難題被攻克，Ambrx 也成為了目前全世界已知的唯一一個擁有原核和真核非天然胺基酸表達系統的公司。該技術平臺可以優化任何蛋白質或抗體，以創造最佳療法，例如長效蛋白質、雙特異性抗體和抗體藥物結合物等。
目前，Ambrx 在全球擁有與之相關的 224 項已批准專利，338 項正在申請的專利。其中，在美國擁有或控制近 100 項已註冊及申請中的專利；歐盟擁有 8 項已批准專利，21 項正在申請專利；在中國也有 7 項已批准專利和 33 項正在申請專利。
02
定點偶聯，打破傳統 ADC 不可預測性，
脫靶毒性大幅降低
抗體偶聯藥物 (antibody-drug conjugate，ADC) 是 Ambrx 最先布局的方向。ADC 藥物是採用特定的連接子將抗體和小分子細胞毒性藥物連接起來，將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中的一類藥物。由於 ADC 藥物具有高特異性，可以減少傳統小分子細胞毒性藥物系統給藥所造成的不良反應，ADC 被視為未來能夠替代傳統化療的一種手段。
其實在 30 年前業界便開始 ADC 藥物的研發，全球 57% 的藥企已經參與到了 ADC 的研發熱潮當中，但是儘管過去了這麼長的時間，這麼多製藥公司致力於 ADC 藥物研究，至今全球卻只批准了 4 款 ADC 藥物上市，大多數 ADC 藥物都折戟沙場。
ADC 藥物屢屢受挫主要在於傳統 ADC 藥物製備的不可控與不可預測性。ADC 在製備當中小分子細胞毒性藥物與大分子抗體是通過賴氨酸或半胱氨酸基團相連接的。由於存在幾十這種能夠與小分子藥物相連接的賴氨酸或半胱氨酸位點，而每個大分子抗體只需要 3-4 個小分子，使得但是傳統大分子偶聯物無法精確設計。
所以在傳統 ADC 製備當中，小分子藥物相當於是隨機與大分子相連，連接位置是隨機的，連接數量也是隨機的，這就導致通過這種方式製備出來的 ADC 藥物實際上是一種不均一的混合物。
這些混合物的各個成分在其藥代動力學、功效和安全性方面均表現出不同的藥理學特性，因此無法對其準確定量、無法對毒副作用進行精準控制，藥物到底有沒有效、臨床試驗會不會成功這些全靠運氣，這對一種現代藥物來說無疑是致命的。未來 ADC 藥物合成必須使用一種可預測的、安全的技術手段。
Ambrx 的技術無疑可以有效的解決傳統 ADC 藥物合成的痛點。通過非天然胺基酸引入和精準蛋白設計，Ambrx 可以精準控制小分子藥物和抗體的連接位點，在這種技術的基礎上，ADC 藥物能夠根據設計者所需形成均一的化合物，為 ADC 藥物的研髮帶來突破性的改善。
因為藥物作用的本質實際上是一種化學分子間的作用力，所以將小分子連接到抗體的哪個位置實際上會對 ADC 的藥效，安全性與藥代動力學都造成一定的影響，利用 Ambrx 的技術平臺可以將小分子毒性藥物精準連接到抗體的最佳位點，使 ADC 發揮最強效力。Ambrx 所設計的非天然胺基酸綴合物與傳統的賴氨酸或半胱氨酸的綴合物相比，前者實現了療效，安全性和藥代動力學上的改善，且小分子與抗體間的接頭極為穩定，拓展了治療窗口。
Ambrx 研發管線
目前，Ambrx 的 ADC 產品線涉及到 HER-2、PSMA、CD70 等靶點。其中，抗 HER-2 靶點的 ARX788 藥效顯著，2016 年 8 月 17 日, Ambrx 宣布其靶向 HER2 的抗體藥物偶聯物抗癌新藥 ARX788 在美國的臨床研究申請順利獲批，目前該藥處於臨床一期階段。
最近在美國 San Antonio 公布了其在中國的，與浙江醫藥合作的中期臨床研究數據，和同類藥物，第一三共的 DS-8201a 相比，這款 ADC 的毒副作用明顯降低，在 ADC 類藥物中常見的脫靶毒性在 788 中更少。
在如此優秀的毒副作用下 ARX788 在 1.5 mg/kg 的劑量，其腫瘤緩解率（ORR）已高達 63%，與 DS-8201a 不相上下，有望成為 HER-2 靶向藥的 Best-in-Class。除了 ADC 之外，Ambrx 還在開發多款長效蛋白製劑和雙特異性藥物。
公司核心技術得到了 BMS、安斯泰來、百濟神州等多家知名製藥公司的認可，擁有腫瘤、代謝等領域多條共同開發藥物管線。未來 Ambrx 革命性的精準蛋白工程技術也將助力全球藥物研究，為大分子藥物研髮帶來質的飛躍。
明晚 20:00 將分享 IT 桔子「創投圈團結抗疫」系列課程之「2020，醫藥行業都有哪些投資機會」，不見不散！
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原標題：《定點插入非天然胺基酸，Ambrx 用精準蛋白工程助力大分子藥物研發變革》
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