（報告出品方/作者：中金公司，何子瑜、鄒朋）
核心觀點
ADC 技術不斷突破，行業進入迅速爆發期。抗體偶聯藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通 過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向 性。隨著 ADC 關鍵技術的進展與突破，近兩年共獲批上市了 5 款 ADC 藥物，產 品上市節奏加快。且由於 HER2 ADC 藥物 DS-8201 以及 Trop-2 ADC 藥物 Trodelvy 的優異療效，整個 ADC 行業熱情高漲，重磅併購頻出。我們認為以 ADC 為代表 的新技術將引領下一個十年的新藥研發。
ADC 技術壁壘更高，未來產品生命周期更好。ADC 分子包括大分子抗體和小分子 毒素兩個部分，要求企業在兩方面都有比較深厚的積累，因此 ADC 技術壁壘相 較於單抗或者小分子藥物更高，競爭格局也更好。同時多樣的 ADC 技術平臺有 助於做出差異化的產品，從長期來看，優秀產品的生命周期也會更好。
ADC 藥物適用人群更廣，潛在市場空間廣闊。首先已有多個靶點 ADC 藥物顯示 出了泛癌種治療的潛力，如靶向 HER2 ADC 藥物在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、肺 癌以及尿路上皮癌等多癌種中療效優異；其次 ADC 藥物可以通過其 bystander 效 應，在腫瘤抗原低表達的患者中起效，進一步擴展適應症人群；最後雖然現在 ADC 藥物主要聚焦在末線治療上，但是其也有往前線治療推進的潛力。因此我們 認為未來 ADC 藥物中有希望誕生出多款重磅藥物，潛在市場空間廣闊。
對於 ADC 產品的跟蹤，我們認為對於早期產品，主要關注產品的分子設計與公 司的技術平臺，以及全球同靶點藥物的臨床進展；對於臨床階段產品，主要關注 安全性與療效結果的披露，以及潛在 license-out 的可能性。
我們看好 ADC 藥物未來幾年不斷在新靶點，適應症以及安全性和療效上做出突 破，有較大的市場潛力。我們建議關注技術日益成熟，新品不斷推出的 ADC 藥 物領域。
風險
產品研發不達預期，產品申報進展不達預期，製藥行業改革或監管可能帶來的意 外影響，技術升級迭代更新風險。
ADC 藥物蓄勢待發，有望引領下一個十年的新藥研發
從抗體說起：新技術平臺催生千億美元市場
自 1986 年 FDA 批准首款抗體藥物 Orthoclone OKT3 以來，到目前共有 97 款抗體產品獲 FDA 批准上市。隨著雜交瘤技術、人源化小鼠平臺以及抗體的大規模生產等關鍵技術的突破， 整個抗體行業迅速發展，2014 年起每年均有 5 個以上的產品獲批。
2017 年全球抗體市場規模已超過千億美元。抗體產品中已經誕生了近 30 款「重磅炸彈」， 其中更有阿達木單抗、Keytruda 等「百億俱樂部」成員，在這些重磅產品的帶領下，全球 抗體市場規模已於 2017 年超過了千億美元。
隨著研究的深入以及關鍵技術的突破，我們認為未來會有新的平臺技術引領下一個十年的 新藥研發，蘊藏著較大的投資機會。
ADC 技術平臺不斷成熟，產品上市節奏加快
抗體偶聯藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和 小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物 的腫瘤靶向性。
ADC 藥物的三大元件包括：人源單克隆抗體、可切割/不可切割的連接子以及小分子化療藥 物/細胞毒素類藥物，單克隆抗體與細胞毒素類藥物通過連接子偶聯。
ADC 藥物在進入體內後，首先與癌細胞上的特定抗原相結合，接著 ADC 藥物通過受體介導 的胞吞作用進入細胞內，從早期核內體被運輸到溶酶體中，隨後小分子毒素被釋放，從而 藥物發揮細胞毒性，通過與 DNA 小溝或微管蛋白結合誘導癌細胞凋亡。
ADC 藥物的研究可以追溯到 1980s，但是直到 2000 年，首個抗體偶聯藥物(商品名 Mylotarg， Pfizer 研發)才被 FDA 批准用於治療急性粒細胞白血病，但由於偶聯技術、靶向性、有效性 等受限，完整的抗體偶聯藥物在血液不穩定，導致致死性毒性的產生，於 2010 年撤市。按照 ADC 藥物的發展，可分為三代 ADC 產品，近些年隨著小分子毒素、連接子以及偶聯技術 的發展和成熟，ADC 藥物的治療窗口大大拓寬，大量新型 ADC 藥物正在臨床研究當中，ADC 藥物也是各大藥企相互競爭的熱點。
目前已有 10 款 ADC 產品獲 FDA 批准上市。其中 2019-2020 這兩年共有 5 款產品獲批，產 品上市節奏加快。較早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2019 年的銷售額分別為 10.81 億美元和 15.72 億美元，已成為「重磅炸彈」產品。此外，Polivy, Enhertu 和 Trodelvy 也有成為重磅 炸彈的潛力。
整個 ADC 藥物市場有望超過 500 億美元。多個 ADC 藥物有成為廣譜抗癌藥的潛力，以熱門 靶點 HER2 為例，在乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌和尿路上皮癌等多個腫瘤類型中都顯示 出了優異的療效，因此極具市場潛力。根據我們的預測，HER2 ADC 藥物全球市場規模將在 2035 年達到約 247 億美元，其中國內市場約為 14 億美元。
如何看待 ADC 技術平臺與企業估值？——相信成長的力量
近期醫保政策的壓制以及國內的同質化競爭，使得大家對於創新藥的確定性與持續性產生 擔憂，但我們認為從長期來看優秀的技術平臺能夠脫穎而出，持續兌現價值。
首先，從全球範圍來看，ADC 行業的合作與併購已成為熱門方向。在 2020.11 月，默沙東 宣布以 27.5 億美元現金收購 VelosBio，獲得其靶向一款靶向 ROR1 的 ADC 藥物 VLS-101； 在 2020 年 9 月，吉利德以 210 億美元收購了 Immunomedics，獲得了其 Trop-2 ADC 藥物 Trodelvy。這些案例會進一步激發 ADC 領域的投資熱情，同時加速整個行業的技術進步
其次，從已在納斯達克上市的主要 ADC 企業來看，在上市後都取得了不錯的漲幅。其中已 有產品上市，持續兌現價值的公司如 Seattle Genetics 和 Immunomedics 分別取得了 1900%+ 和 2400%+的漲幅。擁有獨特技術平臺，即使產品仍處於早期階段，如 VelosBio 和 Mersana Therapeutics 的市值也在 20 億美元左右，我們預計其有望隨著產品進度的推進，進一步上 漲。
最後，從 ADC 藥物先驅 Seattle Genetics 的發展歷史來看，優秀的 ADC 公司會不斷兌現。Seattle Genetics 於 1997 年成立，2001 年於納斯達克上市，首個產品 Adcetris (anti-CD33 ADC 藥物)於 2011 年獲批上市，第二個產品 Padcev (anti-Nectin4 ADC 藥物)和第三款產品 tucatinib 分別於 2019 年和 2020 年獲批上市，目前市值達到了 304.9 億美元。公司主要可以分為三 個發展階段：
第一階段：技術平臺驗證階段(1997-2011)，在這一階段，公司主要依賴於其核心的小分子 毒素專利 (包括 MMAE 和 MMAF)，與武田、GSK 、基因泰克、輝瑞等大公司達成了許可協 議，獲得現金收入用於支持研發。
第二階段：產品持續兌現階段(2011-2019)，在這一階段，公司的主要候選產品不斷披露數 據，持續兌現，最終獲批上市。
第三階段：從 Biotech 轉向 BioPharma(2020 開始)，公司多技術平臺布局，產品加速上市， 扭虧為盈，從 Biotech 向 BioPharma 轉變。公司在不斷兌現管線的過程中，也給投資者帶來 了豐厚的收益。
如何投資國內的 ADC 技術平臺與企業？
首先，多樣的 ADC 技術平臺有助於做出差異化的產品。ADC 技術有著眾多技術平臺，小分 子毒素、linker 和偶聯方式的選擇和優化有著非常多的 know-how 在其中。不同於單抗，我 們認為 ADC 中更容易做出差異化的產品。因此需要關注各家企業的技術平臺與產品設計
其次，產品進度靠前的產品有望通過 license-out 實現國際化。隨著國內研發水平的不斷提 升，我們可以看到越來越多的國產產品得到國際大藥企的認可，籤訂了 license-out 的協議， 例如南京傳奇的 BCMA CAR-T，天境生物的 CD47 單抗，加科思的 SHP2 抑制劑等。我們認為 未來國內 ADC 產品中也會湧現出更多創新或者進度靠前的產品，這些產品也有望通過 license-out 或者中美同步開發來佔據更大的市場。
隨後緊密跟蹤產品研發進度，關注產品的持續兌現。產品臨床結果的更新是公司未來預期 能否兌現的關鍵，可以不斷根據臨床結果的披露修正未來的預期。
最後，我們選擇優秀的公司，相信成長的力量。Seattle Genetics 和 Immunomedics 自上市以 來分別取得了 1900%+和 2400%+的漲幅，國內正處於新生物醫藥的初始階段，我們相信未 來會有公司成長起來，給投資者帶來豐厚的回報。
ADC 的優化設計是做好差異化的關鍵
ADC 產品設計有非常多的 knowhow 在其中，因此我們認為合理優化設計有望得到差異化的 產品，拓寬治療窗口是其最終目標。ADC 藥物由抗體，連接子(linker)以及小分子毒素通過 合適的偶聯方式組合而成，因此，抗體、連接子、小分子毒素以及偶聯方式的選擇對於 ADC 藥物的優化設計至關重要。
抗體的選擇
抗體能夠將小分子毒素特異地遞送至腫瘤細胞處，從而實現「魔術子彈」的功能。首先對 於抗體靶點的選擇，儘量選擇腫瘤細胞膜表面高度表達，正常細胞膜表面低表達的抗原為 靶點，這樣能夠降低 ADC 藥物的副作用，提高治療窗口；其次較快的內吞速率和合適的內 吞轉運途徑，快速有效地實現小分子在腫瘤細胞內的釋放；最後抗體在與化療藥物偶聯後， 需要仍能保留原先的單抗性質。
在目前已上市的 10 個 ADC 產品中，共靶向 8 個不同的靶點（CD33，CD30，CD22，CD79β， HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA）。近些年，ADC 藥物研發的熱點已經從血液瘤轉移到實體 瘤，多個靶點在多種腫瘤類型中都展現出了極佳的治療效果，有成為新一代廣譜抗癌藥的 潛力，因此也成為了當前 ADC 藥物研發的焦點。
Linker 的選擇
為了使 ADC 藥物有好的安全性和有效性，linker 技術必須要儘量實現以下三個關鍵性質：1. 在血液循環中保持高穩定性；2. 有著高親水性，避免 ADC 聚集體的產生；3.需要在目標區 域實現小分子毒素的釋放，從而發揮細胞殺傷毒性。
Linker 可以分為可切割 linker 與不可切割 linker。對於不可切割的 linker，ADC 藥物在被內吞 進入溶酶體後，linker 不會被降解，而連接的抗體會被降解為胺基酸，形成胺基酸-連接子小分子毒素複合物，從而發揮細胞殺傷作用。例羅氏的 Kadcyla 即採用了不可切割的 linker。
對於不可切割的 linker，其在血液循環中一般更為穩定，但是最後代謝形成的胺基酸-連接 子-小分子毒素複合物沒有細胞穿透性，因此僅能對腫瘤抗原高表達的腫瘤細胞起到殺傷作 用，而對周圍低表達的腫瘤細胞殺傷作用有限，不能發揮 bystander 效應。
對於可切割的 linker，它能夠在特異地在 target cell 中被切割釋放出小分子毒素，從而發揮 細胞殺傷作用。同時釋放出的小分子毒素能夠透過細胞達到附近低表達或者不表達腫瘤抗 原的腫瘤細胞，發揮 bystander 效應。可切割的 linker 也是當前 ADC 研發的熱點。
可切割的 linker 主要可分為以下三種：
pH 敏感型 linker，這類 linker 在血液循環中(pH=7.4)中保持穩定，在溶酶體(pH 4.5-5.0) 中能夠被切割釋放出小分子毒素，輝瑞的 Besponsa，Immunomedics 的 Trodelvy 就採用 了該 linker；
酶敏感型 linker，以 Val-Cit 多肽 linker 為代表，這類 linker 會被細胞內特定的酶所裂解， 釋放出小分子毒素。
可還原的二硫化物 linker，這類 linker 在血液循環中保持穩定，在腫瘤細胞中與穀胱甘 肽（GSH）反應從而被降解釋放出小分子毒素。
小分子毒素的選擇
由於腫瘤細胞表面抗原數目有限(5000-106 )，每個 ADC 分子攜帶的小分子毒素數目也有限， 同時受 ADC 分子進入細胞釋放 drug 效率的影響，因此對 ADC 中小分子毒素的毒性要求較 高。
目前主要的小分子毒素主要包括奧瑞他汀類衍生物（MMAE、MMAF），美登素類衍生物 (DM1,DM4)，PBD（吡咯並苯並二氮雜卓）二聚體，卡奇黴素等。由於不同的小分子毒素的 結構與水溶性不同，因此與其偶聯的 linker 也有所差別。
由於小分子毒素的高毒性，其在血液循環中被釋放可能會引起較大的副作用，當前的一個 熱點是開發中等毒性的毒素(抑制活性在nM級別)，如DS-8201的DXd，以及Trodelvy的SN38， 同時使用高 DAR 值偶聯。
偶聯方式的選擇
通過各種不同的偶聯技術能夠將 linker-drug 連接到抗體上，這一過程決定了抗體上連接毒 素藥物的個數（Drug-antibody Ratio，DAR），也決定了 ADC 產物的均一性。
偶聯技術可以分為隨機偶聯和定點偶聯。一般而言，隨機偶聯選擇性較差，產物中 DAR 分 布廣泛，均一性較差，給 CMC 生產帶來了一定難度，而產業界認為定點偶聯技術則有望得 到均一性更好的產品。
賴氨酸隨機偶聯是一種早期發展起來的偶聯方法，其選擇性較差，抗體中大約 80-100 個賴 氨酸的氨基，常見的賴氨酸偶聯反應包括使用有效載荷的活性酯（通常是 O-琥珀醯亞胺試 劑如 NHS）形成穩定的醯胺鍵。已上市的 ADC 產品中，Kadcyla (DAR~3.5)，Mylotarg (DAR 2~3) 和 Besponsa (DAR~6)均採用了賴氨酸隨機偶聯。
二硫鍵還原半胱氨酸偶聯是目前使用最多的偶聯方式。以 IgG1 為例，其中有 4 對鏈間二硫 鍵可被還原，還原後得到 8 個具有親核性能的半胱氨酸巰基。Linker 上的馬來醯亞胺等基團 能與巰基反應，形成穩定的偶聯物。通過二硫鍵還原的程度可以優化最終產品的 DAR 值， 例如 Adcetris (DAR~4)，Blenrep (DAR~4)的 DAR值約為 4；Trodelvy (DAR~7.6)，Enhertu (DAR 7~8) 的 DAR 值接近於 8。
定點偶聯是當下研發的熱點，我們認為該技術有望得到均一性，安全性更好的 ADC 產品， 從而拓寬治療窗口。定點偶聯的幾種主要技術包括：
Thiomab 技術：該技術由基因泰克開發，採用基因工程技術在抗體特定位置處插入半 胱氨酸殘基，然後將半胱氨酸上的巰基和藥物分子偶聯，合成了位點專一的 ADC 產品, 其中藥物抗體比為 2 的產物佔比超過 90%。這種定點偶聯的方式既不會干擾免疫球蛋 白摺疊和組裝, 也不會改變抗體和抗原的結合模式; 且和傳統偶聯技術得到的 ADC 藥 物相比, 使用Thiomab抗體的ADC藥物在保留體內抗腫瘤活性的同時又提高了耐受性、 降低了系統毒性。
賴氨酸定點偶聯技術：科倫開發了獨有的賴氨酸定點偶聯技術平臺，能夠穩定得到 DAR 為 2 的 ADC 產品。基於此平臺開發了靶向 HER2 的 ADC 產品 A166，目前正處於臨床階段。
非天然胺基酸技術：通過生物正交反應，引入非天然胺基酸，就必須重新設計一套與 之正交對應的 tRNA 和酶。Ambrx 將新的 tRNA / tRNA 合成酶正交集工程化到了細胞 系中，它們可以特異性識別並在治療性蛋白質中定義的位置精確地插入非天然胺基酸。 以對乙醯苯丙氨酸為例，將其引入到抗體上後，可以通過肟鍵與細胞毒素類藥物偶聯， 形成抗體藥物偶聯物。
Ambrx/浙江醫藥的 HER2 ADC 產品 ARX788 就採用了非天然胺基酸技術，其 DAR 值約為 1.8。與 T-DM1 相比，ARX788 的工藝控制和藥物穩定性、體內代謝等具有很好的優勢。
基於天然糖基化位點的 GlycoConnect 技術：GlycoConnect是一種由 Synaffix 公司開發 的定點偶聯技術，能夠利用天然糖基化位點實現定點偶聯。Fc 區域 N297 糖基化位點 在酶催化下，對糖鏈進行切割並連接上疊氮基團，然後疊氮基團與連接子上的環辛炔 通過 SPAAC（strain-promoted copper-free click）反應，形成均一的 DAR 值為 2 的偶聯 物。
上海美雅珂生物已與 Synaffix 達成合作協議，將利用 GlycoConnect 技術進行 ADC 藥物 的開發
從首個 ADC 藥物上市到現在已經過了 20 年，ADC 技術平臺也已經經歷了三代變革，相關技 術不斷完善。我們認為合理優化設計有望得到差異化的產品，技術的優化和迭代也有望帶 來安全性和療效更佳的 ADC 藥物。
海外主要 ADC 公司簡介，平臺價值凸顯（詳見報告原文）
我們對海外專注於 ADC 藥物研發的公司進行了梳理，其中大部分公司擁有特有的技術平臺， 這也是其做出差異化產品的關鍵。這些公司的技術平臺與產品在一定程度上代表了 ADC 技 術的前沿和發展，對於國內的 ADC 藥物研發以及投資有指導意義。
ADC 靶點不斷出新，有誕生多款重磅藥物的潛力
在目前已上市的 10 個 ADC 產品中，共靶向 8 個不同的靶點。近些年，ADC 藥物研發的熱點 已經從血液瘤轉移到實體瘤，因此新靶點的進展也是當下 ADC 藥物研發的關注點。我們認 為，這些新靶點的開發，將進一步拓展整個 ADC 的市場空間。首先有多個靶點顯示出了泛 癌種治療的潛力，如 HER2，Trop-2，Nectin-4，ROR1 等；其次 ADC 藥物可以通過其 bystander 效應，在腫瘤抗原低表達的患者中起效，進一步擴展適應症人群；最後雖然現在 ADC 藥物 主要聚焦在末線治療上，但是其也有往前線治療推進的潛力。因此我們認為新靶點 ADC 藥 物中更有希望誕生出重磅藥物，目前的臨床開發也值得關注。
anti-HER2 ADC, 多癌種治療潛力顯現
目前已經上市了兩款靶向 HER2 的 ADC 產品，為羅氏的 Kadcyla 和 AZ/第一三共的 Enhertu (DS-8201)，其中 Kadcyla 在 2019 年的銷售額已經達到了 15.72 億美元。Kadcyla 獲批的適應 症包括晚期 HER2+乳腺癌的後線治療以及早期高危 HER2+的術後輔助治療，而 DS-8201 則在 除乳腺癌外的肺癌、胃癌、結直腸癌、尿路上皮癌等腫瘤類型中都展現出優異療效，有成 為新一代廣譜抗癌藥的潛力。
「史上最強」HER2 ADC——Enhertu (DS-8201)
DS-8201 由第一三共研發，在 2020 年 3 月，阿斯利康與第一三共達成合作協議，阿斯利康 以 13.5 億美元預付款+38 億美元註冊裡程碑金額+17.5 億美元銷售裡程碑金額引進這款 HER2 ADC 藥物。DS-8201 於 2019 年 12 月獲 FDA 批准用於晚期 HER2+乳腺癌的治療，其用 於 3L HER2+胃癌患者的上市申請也已經向 FDA 遞交。
DS-8021 在 2020 年前三季度的銷售額 約為 1.36 億美元。DS-8201 優異的療效得益於其優化的分子設計。DS-8201 選用了新型的可切割的親水多肽 linker 連接了其新型毒素 DXd，同時採用了半胱氨酸偶聯，最終產物中 DAR 約為 7.7。可切 割的親水多肽 linker 既阻止了聚集體的產生，也使 DS-8201 有很強的 bystander 效應。
DS-8021 在多個癌種中展現出了優異的療效：
DESTINY-Breast01 研究（HER2 中高表達乳腺癌）：共有 184 例乳腺癌患者（患者基線：100% 接受過曲妥珠和 T-DM1 的治療，65.8%接受過帕妥珠的治療；IHC 3+比例為 83.7%）接受 5.4mg/kg 的 DS-8201，ICR 確認的 ORR 達到了 60.9%，其中有 11 例（6%）患者為完全緩解 （CR），DCR 為 97.3%，臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6 個月）為 76.1%，中位 DOR 為 14.8 個月，中位 PFS（無進展生存期）為 16.4 個月，中位 OS（總生存期）未達到，1 年生存率 預估為 86%。在 24 例腦轉移患者中，中位 PFS 為 18.1 個月，也展現出了優異的療效。安全 性方面，有 13.6% (25/184)的患者出現了間質性肺炎，其中大多數為 G1-G2，僅有 1 人為 G3。
DESTINY-Gastric01 研究：187 名胃癌患者按 2：1 分組分別接受 DS-8201（6.4mg/kg，q3w， 125 人）（患者基線：100%接受過曲妥珠，75%接受過雷莫盧單抗，IHC 3+比例為 77%）或 化療（62 人）。研究的主要終點（DS-8201 vs 化療）ORR 為 51% vs 14%，CR 為 9% vs 0%， PR 為 42% vs 14%。次要終點 mPFS 為 5.6 vs 3.5 個月（HR=0.47）；mOS 為 12.5 vs 8.4 個月 （HR=0.59）。亞組分析中，對於 IHC 3+患者（n=91），ORR 為 58%，但是在 IHC 2+/ISH+患者 （n=28）中，ORR 為 29%。安全性方面，10%（12/125）的患者出現了間質性肺炎，其中 2 人為 G3，1 人為 G4。
DESTINY-CRC01 研究：53 名 HER2 中高表達/RAS 野生型的 CRC 患者（患者基線：平均接受 過 4 線治療，其中 30.2%先前接受過 anti-HER2 治療；IHC 3+比例為 75.5%，IHC 2+/ISH+比例 為 24.5%）接受了 DS-8201 6.4mg/kg q3w 的治療。研究的主要終點 ORR 為 45.3%，其中一例 CR；次要終點 mPFS 為 6.9 個月，mOS 尚未達到。其中對於 IHC 3+患者（n=40），ORR 為 57.5%， 但是在 IHC 2+/ISH+患者（n=13）中，ORR 僅為 7.7%。安全性方面，6.4%（5/78）的患者出 現了間質性肺炎，其中 2 人為 G5。
DESTINY-Lung01 研究（HER2 突變 NSCLC 患者）：42 名 HER2 突變的 NSCLC 患者（患者基線： 平均接受過 2 線治療，其中 90.5%先前接受過鉑類化療，54.8%接受過 PD-(L)1 療法）接受了 DS-8201 6.4mg/kg q3w 的治療。研究的主要終點 ORR 為 61.9%，DCR 為 90.5%；次要終點 mPFS 為 14.0 個月，mOS 尚未達到。安全性方面，11.9%（5/42）的患者出現了間質性肺炎， 均為 G1-G2。
除了上述提到的四個臨床試驗，DS-8201 還有多個關鍵臨床正處於開發中，例如用於 HER2 低 表 達 乳 腺 癌 患者 （ IHC 2+&ISH-, 或 者 ICH 1+, 約 佔 整 個 乳 腺 癌 患 者 的 50% ） 的 DESTINY-Breast04 研究；與 T-DM1 頭對頭用於高危 HER2+乳腺癌患者的 Post neo-adjuvant 治療(DESTINY-Breast05 研究)；此外還有多項用於前線治療的聯合療法也正在進行中。
榮昌生物 RC48榮昌生物 RC48
RC48 是國內進展最快的自主研發 ADC 藥物，其在胃癌上的開發最快，上市申請已於 2020.8 月獲 NMPA 受理。此外，RC48 在尿路上皮癌適應症正處於關鍵臨床，有望於明年上半年向 NMPA 遞交 BLA，同時 RC48 治療 UC 也獲得了 FDA 頒發的突破性療法認定。RC48 在乳腺癌 上的開發主要聚焦於 HER2 低表達人群，目前也正處於關鍵臨床。
在分子結構設計上，抗體部分選用了新抗體，對 HER2 有更強的親和力，同時也有非常高效 的內吞活性；linker-drug 選擇了可切割的 vc-MMAE，可以特異地在腫瘤細胞被釋放出來， 也能發揮 bystander 效應；偶聯方式選用了部分還原後的半胱氨酸偶聯，最終產品的 DAR 值接近於 4。
在 RC48 治療胃癌的關鍵臨床研究中，共納入 127 例既往接受過 2 線或 2 線以上系統化療的 HER2 過表達晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者，接受 RC48 2.5mg/kg Q2W 的治療。 結果顯示 ORR 為 24.4%，PFS 為 4.1 個月，OS 為 7.6 個月，在安全性方面，RC48 常見不良 事件為白細胞計數降低、脫髮、中性粒細胞計數降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控。
在 RC 治療尿路上皮癌的 1b 期研究中，共納入了 43 例 HER2 中高表達的尿路上皮癌患者， 結果顯示 ORR 高達 51.2%，疾病控制率 DCR 高達 90.7%。目前國內外尚未有治療 HER2 陽性 尿路上皮癌的藥品獲得上市批准，RC48 有望在該領域做出突破。
浙江醫藥/Ambrx ARX788
ARX788 由 Ambrx 專有非天然胺基酸定點偶聯技術開發得到，其 DAR 值為 2；採用了不可切 割的 linker 和新型小分子毒素 AS269(高效 tubulin 抑制劑)。目前正處於 1 期臨床，劑量爬坡 結果顯示，劑量到 1.5mg/kg Q3W 時未出現 DLT 和 MTD，在安全性方面，有 8 名患者出現 了肺部毒性，其中僅 1 人為 G3。在 SABCS 2020 年會上公布的最新結果顯示，接受 1.5mg/kg 的患者中，ORR 達到了 74% (14/19)，DCR 更是高達 100%。
科倫藥業 A166
A166 採用了公司特有的賴氨酸定點偶聯技術得到，其 DAR 值為 2；採用了可切割 vc linker 連接上 MMAF 小分子毒素。目前 A166 正在中美同時進行臨床開發，I 期計量爬坡結果顯示， A166 到 6mg/kg 仍未出現 MTD，有望展現出優異療效。
此外，國內 HER2 ADC 還有百奧泰/恆瑞醫藥/美雅珂生物/東曜藥業等公司在進行開發，我 們認為做好差異化是其成功的關鍵。
anti-Trop-2 ADC, 從乳腺癌到肺癌治療
在 2020 年 4 月，Immunomedics 的靶向 Trop-2 的 ADC 藥物 Trodelvy 獲批上市，用於三線治 療三陰性乳腺癌 TNBC，這也是首個靶向 Trop-2 的藥物。在 2020 年 9 月，吉利德花費 210 億美元收購了 Immunomedics 從而獲得了這款 Trop-2 ADC 藥物。此外，2020.7 月，阿斯利 康與第一三共達成合作協議，阿斯利康以 10 億美元預付款+10 億美元註冊裡程碑金額+40 億美元銷售裡程碑金額引進後者的 Trop-2 ADC 藥物 DS-1062。Trop-2 ADC 藥物的研發已成為 當下熱點，同樣其在乳腺癌，尿路上皮癌，非小細胞肺癌等多種癌症類型中都展現出了優 異的潛力。國內的 Trop-2 ADC 藥物研發也在迅速跟進，來自雲頂新耀、科倫藥業、百奧泰 以及君實生物/多禧生物的產品正處於臨床階段。
Immunomedics 的 Trodelvy
Trodelvy 是首個獲批上市的靶向 Trop-2 ADC 藥物，其有著獨特的分子設計。其毒素採用的 是中等毒性的 SN38，且釋放在血液中的 SN38 是半活性狀態，其活性僅為腫瘤細胞中釋放 的 SN38 的百分之一至千分之一，極大地提高了藥物的治療窗口，其臨床用量可達到 10mg/kg； Trodelvy 的 DAR 值約為 7.4；較高的治療窗口使得 Trodelvy 可以選擇中等穩定的 linker，進 一步提高藥物的 bystander 效應。
Trodelvy 在三線治療三陰性乳腺癌中展現出了優異的療效。在 3 期 ASCENT 研究中，Trodelvy 能夠顯著延長患者的 PFS（5.6 vs 1.7 月; HR, 0.41; P
同時 Trodelvy 在 3L HR+HER2-乳腺癌中也展現出了優異的療效，ORR 能夠達到 31%，PFS 為 6.8 個月。目前 Trodelvy 用於 3L HR+HER2-乳腺癌的 III 期臨床也正在進行中。
此外，Trodelvy 用於復發耐藥尿路上皮癌(UC)患者的 TROPHY-U-01 註冊臨床研究也正在進行 中，試驗中 113 名此前接受過鉑類化療和免疫療法的患者接受了 Trodelvy 的治療，ORR 達 到了 27%（31/113），其中有 6 名患者取得 CR。因此 Trodelvy 在乳腺癌、尿路上皮癌等多個 腫瘤類型中療效優異，我們預計其市場規模也有望隨著適應症拓展進一步擴大。
第一三共的 DS-1062
在 2020 年 7 月，阿斯利康和第一三共就 DS-1062 達成了 60 億美元的合作。在分子設計上 DS-1062 與 DS-8201 一樣使用了 GGFG 酶敏感可裂解連接子以及 Dxd 的小分子毒素，出於安 全窗口方面的考慮，DS-1062 選擇了 DAR 4 值的設計，且通過偶聯方法優化，提高了 DAR4 產物的比例。
在適應症的選擇上，DS-1062 與 Trodelvy 重點不同，主要放在了 NSCLC 上。在 2020 ASCO 會 議上，公布了其在 NSCLC 患者中的 1 期結果。共有 138 名患者接受了治療，91%此前接受 過鉑類化療，88%接受過免疫治療，22%接受過 TKIs 治療，對於 Trop-2 的表達量沒有要求 （all-comers）。安全性上，MTD 為 8mg/kg Q3W，值得注意的是也有 8 人（5.8%）出現了間 質性肺炎的副作用（1 G1，4 G2，1 G3，2 G5）。劑量擴展選擇了 4mg/kg,6mg/kg 和 8mg/kg Q3W 三個劑量，在所有的 85 名患者中，ORR 達到了 27%，且出現了 3 例 CR，瀑布圖可觀 察到絕大部分患者都出現了腫瘤縮小。
在後續臨床開發上，第一三共/AZ 已開啟了兩項關鍵臨床。一是用於此前接受過鉑類化療和 PD-1 免疫療法，且無 EGFR/ALK/ROS1/NTRK/BRAF 等突變的 NSCLC，與多西他賽頭對頭比較； 另一項是有相關突變且接受過 TKIs 治療，且接受過鉑類化療的 3L NSCLC 治療。
國內 Trop-2 ADC 藥物研發
國內的 Trop-2 ADC 藥物研發也在迅速跟進，來自雲頂新耀、科倫藥業、百奧泰以及君實生 物/多禧生物的產品正處於臨床階段。
雲頂新耀從 Immunomedics 引進了 Trodelvy，現在國內正在進行兩項註冊臨床，分別用於 3L TNBC 以及 3L HR+HER2- 乳腺癌，我們預計其將成為國內首個上市的 Trop-2 ADC 藥物。
科倫藥業的 SKB264：SKB264 採用了可切割 linker，接連了新型毒素分子(SN38 同類衍生物)， 同時在偶聯技術上做了改進，穩定性更好，DAR 值約為 6.9.目前 SKB264 正處於 1 期臨床。
君實生物/多禧生物 JS108：君實生物從多禧生物引入了 Trop-2 ADC JS108，且於 2020.9 月進 入了 1 期臨床。
百奧泰 BAT8003：採用了不可切割的 linker 加上毒素 Batansine(一種美登素衍生物)，目前正 處於 1 期臨床。
anti-ROR1 ADC, 重磅交易頻發，ADC 藥物的下一個明星靶點
ROR1 是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其表達有時空特異性，在胚胎和嬰兒發育階段高度表達，正常成人組織中不表達，但是在多種血液瘤和實體瘤中高度表達，因此是用於 ADC 藥物研 發的理想靶點。
今年發生了多起關於 ROR1 ADC 藥物的重磅交易。在 2020 年 11 月，默沙東花費 27.5 億美 元收購 VelosBios 公司，獲得其 ROR1 ADC 產品 VLS-101。在 ASH 2020 年會上公布的數據顯 示，VLS-101 在套細胞淋巴瘤 MCL 中的 ORR 為 47% (7/15, 其中有兩個 CR)，在 DLBCL 中的 ORR 為 80% (4/5, 其中有兩個 CR)，展現出了很好的潛力。在 2020 年 12 月，勃林格殷格翰 宣布將以 14.3 億美元（11.8 億歐元）收購 NBE-Therapeutics，從而獲得其靶向 ROR1 的 ADC 藥物 NBE-002。NBE-002 目前正處於 1 期臨床，主要探索其在 NSCLC，三陰性乳腺癌，卵巢 癌等實體瘤中的療效。在 2020 年 10 月，基石藥業也花費 1000 萬+3.5 億美元裡程碑從 LegoChem 公司引入了 ROR1 ADC 藥物 LCB71。ROR1 已成為 ADC 藥物的下一個明星靶點。
新靶點不斷湧現，ADC 領域蘊藏著較多機會
除了上面所列的 HER2，Trop-2 以及 ROR1 三個明星靶點外，以及前文已提到的靶向鋅離子 轉運蛋白 LIV-1、靶向組織因子 TF、靶向葉酸受體 FRα、靶向鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白 2b （NaPi2b）的 ADC 產品已處於比較後期研發階段，此外還有：
c-MET ADC：c-MET 是一種受體酪氨酸激酶，在多種實體瘤中異常表達。目前針對該靶點進 展最快的是艾伯維（AbbVie）開發的 ABBV-399，正在進行非小細胞肺癌的 2 期臨床試驗。 此外國內恆瑞醫藥的 SHR-A1403 已在中國和美國獲批臨床研究；榮昌生物 RC108 也於近期 提交了 IND 申請。
Claudin18.2 ADC：Claudin18.2 是一種四次跨膜蛋白，結構複雜，在胃癌、胰腺癌等多個腫 瘤細胞中高度特異性的表達。石藥的 SYSA1801 在 2020 年 11 月獲得了 FDA 頒布的孤兒藥資 格認定，將於 2021 年進入臨床。美雅珂生物的 CMG901 也在 2020 年 10 月獲批臨床。
我們認為這些靶點有望在未來被臨床試驗驗證，直到最終獲批上市，整個 ADC 領域蘊藏著 較多機會。
國內主要的 ADC 藥物研發企業
得益於國內的創新藥研發水平不斷提升，國內企業在 ADC 藥物研發上也迅速跟進。其中榮 昌生物的 HER2 ADC 藥物 RC48 已經向 NMPA 提交了上市申請，是國內進展最快的自主研發 ADC 藥物；此外包括恆瑞醫藥、科倫藥業、雲頂新耀、百奧泰、浙江醫藥等多個公司有產 品已經進入臨床階段。我們建議關注技術日益成熟，新品不斷推出的 ADC 藥物領域。
恆瑞醫藥：公司作為國內創新藥研發龍頭企業，在 ADC 領域也有很深的布局。目前公司靶 向 c-MET 的 ADC 藥物 SHR-A1403，以及靶向 HER2 的 SHR-A1201 和 SHR-A1811 都處於臨床 階段。
榮昌生物-H（未覆蓋）：公司的 HER2 ADC 藥物 RC48 已向 NMPA 遞交了 BLA 申請，為國內首 個創新 ADC 藥物。公司目前已建立了領先的 ADC 生產和研發平臺，除 RC48 外，還有靶向 間皮素的 RC88 處於臨床 1 期，以及靶向 c-MET 的 RC108 也即將進入臨床。
藥明生物：藥明生物有著專有的 WuXiDAR4 平臺，可以提供從早期研發到工藝放大、新藥 申報及臨床試驗樣品生產的一站式服務。公司至今已經成功支持 14 個 ADC 藥物的新藥臨床 試驗申請（IND），每年承接 100 多個偶聯項目，擁有 70 多個全球合作夥伴，近三年複合增 長率研發已超過 50%。
雲頂新耀：從 Immunomedics 引進了 Trop-2 ADC 藥物 Trodelvy，現在國內正在進行兩項註冊 臨床，分別用於 3L TNBC 以及 3L HR+HER2- 乳腺癌。
科倫藥業：目前有 anti-HER2 A166 和 anti-Trop-2 SKB264 兩個 ADC 藥物正處於臨床階段。公 司已建立了獨特多樣的技術平臺，包括賴氨酸定點偶聯技術，新型毒素分子(SN38 同類衍生 物)，以及高 DAR 值的偶聯技術。
Ambrx/浙江醫藥（未覆蓋）：Ambrx 有著特有的專有非天然胺基酸定點偶聯技術，其 HER2 ADC 藥物 ARX788 也已經進入了 2/3 期臨床，此外另一款靶向 CD70 的 ADC ARX305 也有望 在 2020 年進入臨床。
多禧生物（未上市）：多禧生物在小分子毒素開發上有豐富經驗，其 Trop-2 ADC JS108 與君 實達成合作，已於 2020.9 月進入了 1 期臨床；此外還有 HER2 ADC 產品 DX126-262 處於臨 床階段。
百奧泰（未覆蓋）：公司有 linker-Batansine 毒素專利，目前 HER2 ADC 產品 BAT8001 正處於 3 期臨床，Trop-2 ADC BAT8003 也正處於臨床階段。
美雅珂生物（未上市）：美雅珂生物與 Synaffix 達成合作，獲得了其專有的 GlycoConnect 和 HydraSpace ADC 技術的非排他性權益。GlycoConnect是一種定點偶聯技術，能夠利用 天然糖基化位點實現定點偶聯。HydraSpace是一種高極性化的連接子技術，有望開發出更 優性能的 ADC 產品。目前美雅珂生物已有靶向 HER2、EGFR 和 Claudin18.2 的三款 ADC 產品 處於臨床階段。
風險
新產品推出可能會慢於預期。臨床試驗的進展可能不及公司的預期。國家藥品監督管 理局審批所需時間可能會超出我們的預期。
臨床藥物開發過程漫長、成本較高，結果存在不確定性。相關公司可能無法按計劃完 成候選藥物的臨床試驗。
相關公司候選藥物的商業銷售盈利情況可能會不及預期。
製藥行業改革或監管可能給相關公司帶來意外影響。
技術升級迭代更新風險。
（報告觀點屬於原作者，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）
精選報告來源：【未來智庫官網】。