作者：優優
愛滋病的肆意傳播對人類生存和發展提出了嚴峻挑戰，愛滋病以潛伏時間長、感染後難以察覺、傳染範圍廣及死亡率極高成為世界上最具破壞力的流行病之一。隨著愛滋病病毒感染人數的增加，抗愛滋病藥物的研究已成為世界重大課題之一。本文參考2018年的一篇綜述「Anti-retroviral drugs: currentstate and development in the next decade」及公開資料對愛滋藥物研究的歷史、現狀及未來十年進行介紹。
1.抗逆轉錄病毒藥物的發展
1981年，人類歷史上第一例愛滋病病例在美國被報告。1983年，人類免疫缺陷病毒（HIV）在被定義為病原微生物。四年後，第一個愛滋病藥齊多夫定（Zidovudine）被美國FDA批准，並開啟了抗逆轉錄病毒化療的新紀元。在抗逆轉錄病毒藥物發展的第一個十年，儘管藥物可以減少病毒量，增加CD4+細胞數量，並在短期內延長生存期，但卻沒有從根本上改變愛滋病病毒感染者的命運，而且存在藥物毒性、耐藥性和價格高昂等問題。1996年引入的抗逆轉錄病毒療法（ART）進一步提高了對HIV的長效抑制，它能夠顯著恢復免疫功能，改善臨床症狀和延長壽命。如今，隨著抗逆轉錄病毒藥物的進一步發展以及多種抗逆轉錄病毒治療方案和固定劑量複合製劑（FDC）的出現，愛滋病已成為一種慢性、易處理的傳染性疾病。
2.抗逆轉錄病毒藥物的現狀
截至2018年10月，美國FDA共批准了49種抗逆轉錄病毒藥物，其中包括31種單片和18種FDC治療藥物（表1）。這些藥物根據作用病毒靶點的不同，可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs），蛋白酶抑制劑（PIs），整合酶鏈轉移抑制劑（INSTIs），融合抑制劑（FIs），入口抑制劑（EIS），藥代動力學增強劑（PES）和固定劑量組合劑。
來源於參考文獻1及公開資料整理
近年來，雖然FDC被廣泛研究，但尋找新的ARV藥物似乎趨冷，以下介紹三種研發較快的經典的ARV藥物。
1. Tenofovir alafenamide Fumarate（TAF）
TAF是核苷酸轉錄酶抑制劑，與Tenofovirsdisoproxil（TDF，替諾福韋的新前藥）具有相似的結構。最初，TAF旨在改善TDF誘導的腎和骨毒性。TAF對CD4+T細胞和巨噬細胞的50％有效濃度（EC50）分別為11.0和9.7 nmol/L。與TDF相比，TAF優勢在於可以配製成小片劑的FDC，製造成本低，並且顯示出更低的腎毒性和骨毒性。因此，TAF正成為TDF的優選替代品，具有更好的功效。Tenofovir Alafenamide Fumarate（富馬酸磷丙替諾福韋）已於2016年11月10日獲FDA批准上市，商品名為Vemlidy®。
2. Doravirine
Doravirine是高度特異性的非核苷逆轉錄酶抑制劑。對野生型HIV（WT），103 N和Y181C逆轉錄酶（RT）突變體的半數最大抑制濃度（IC50）分別僅為12，9.7和9.7 nmol/ L。Doravirine對10種不同的HIV-1亞型病毒表現出一致的抗HIV活性，這表明doravirine總體上優於efavirenz，並且與etravirine（ETR）和RPV相當。體外雙藥聯合研究表明，Doravirine對18種其它FDA批准的抗HIV藥物的抗病毒活性沒有拮抗作用。在體內，Doravirine表現出強大的抗病毒活性和良好的耐受性。基於名為DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD的兩項多中心、活性對照的關鍵性隨機雙盲臨床III期試驗的的結果。Doravirine（100 mg）已於2018年8月30日獲美國FDA批准上市，商品名為Pifeltro®，與拉米夫定（lamivudine, 3TC, 300mg）和替諾福韋地索普西富馬酸鹽（tenofovirdisoproxilfumarate, TDF, 300mg）組成的每日一次的口服固定劑量複方片劑也同時獲得批准，商品名為Delstrigo®，均用於治療未接受過抗病毒療法的成年HIV-1感染患者。
Bictegravir（BIC，GS-9883）
BIC是一種新的HIV-1整合酶鏈抑制劑。它抑制T細胞系和原代人T淋巴細胞中的HIV複製，EC50值範圍為1.5至2.4 nmol/ L，選擇性指數高達8700。BIC在體外與TAF，emtricitabine 和darunavir具有抗HIV協同效應。與INSTIraltegravir和elvitegravir相比，BIC顯示出抗性的提高，並且與dolutegravir針對9種INSTI抗性定點HIV-1突變體相當。BIC/ emtricitabine / TAF組成的一天一片複方製劑，已於2018年2月獲FDA批准上市，商品名為Biktarvy®，其療效和安全性在4項III期試驗中得到驗證。
3.抗逆轉錄病毒藥物未來十年
在過去的十年中，ARV研究已經從新藥開發轉向優化目前的固定劑量組合。目前的FDC仍是一線抗擊HIV感染的主要治療藥物。因此，開發長效製劑，口服附著抑制劑和成熟抑制劑已成為抗逆轉錄病毒藥物的迫切需求，對於改善未來十年的HIV治療至關重要。
圖1 未來十年的ARV藥物（來源於參考文獻1）
1.長效抗逆轉錄病毒藥物。
目前，ARV藥物通過終身每日口服方案給藥。然而，在HIV-1患者中經常觀察到ARV的依從性差，這一定程度增加了病毒突變和耐藥性的機會。長效AVR可避免每日口服的局限性，並且在暴露前或暴露後提供持久的ARV功效。這類藥物包括Rilpivirine（RPV）和Cabotegravir。另外，納米製劑ART（NanoART）是另一種延長ARV藥物半衰期的長效策略。在過去十年中，納米技術被用於在藥物大小、形狀和表面電荷水平上操縱傳統ARV藥物。一些研究表明，固體晶體納米粒子可以顯著提高血液循環和淋巴組織中的藥物水平，選擇性地靶向作為細胞藥物貯庫的單核巨噬細胞，將ARV藥物如阿扎那韋遞送至組織貯庫。
2. 新型附著抑制劑。
HIV-1進入靶細胞涉及病毒附著，共受體結合和融合。新型附著抑制劑可作用於每個過程。表2匯總了目前已進入晚期臨床試驗的附著抑制劑。
3. 成熟抑制劑。
目前，成熟抑制劑已被開發為一種新型ARV藥物，其作用於HIV病毒體最後的組裝和包裝步驟。與PI不同，HIV成熟抑制劑直接與HIV衣殼蛋白結合，並抑制病毒蛋白組裝成感染性HIV顆粒。由於沒有其他類別的藥物有這種作用機制，因此成熟抑制劑可對抗對其它藥物耐藥的HIV毒株。一些成熟抑制劑如BMS-955176的臨床試驗正在進行中。
結語：人類在愛滋病的治療方面已經取得了一定成效，但距離愛滋病完全治癒還為時尚早，愛滋病的防治事業也仍然任重道遠。但相信在全球的共同努力下攻克愛滋病肯定只是時間問題。
參考資料：Anti-retroviral drugs: current stateand development in the next decade，Acta Pharm Sin B, 2018,8(2): 131–136.