ADC研發管線大爆發 非癌症適應症將成為下一片「藍海」?

2020-11-24 健康一線視頻網

近兩周來，葛蘭素史克（GSK）公司開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯藥物（ADC）belantamab mafodotin接連獲得美國FDA腫瘤學藥物諮詢委員會（ODAC）的12：0投票支持，和歐盟EMA人用藥品委員會（CHMP）的支持，治療復發/難治性多發性骨髓瘤。不出意外，這款創新ADC將於今夏獲批，有望成為今年美國FDA批准的第二款ADC，也將成為首款靶向BCMA的獲批療法。

ADC這一治療模式將靶向特定抗原的抗體，通過連接子（linker）與藥物載荷（payload）連接在一起，被譽為能夠精準靶向腫瘤細胞的「魔法子彈」。雖然這一理念早在1913年就被提出，然而首款ADC直到2000年才被FDA批准上市，此後ADC的發展也不是一帆風順。不過隨著科學家們的不斷努力，近兩年來4款創新ADC獲得FDA批准上市，將獲批ADC的數目翻了一倍。研發管線中也有多款在研創新療法，治療的適應症數目也大幅度增加。而且，ADC的治療的疾病已經開始向非癌症領域發展，非細胞毒性藥物的載荷也在早期研發項目中頻繁出現。今天，藥明康德內容團隊將結合公開資料，對這一創新治療模式的研發管線進行盤點。

▲美國和中國獲得批准的抗體偶聯藥物時間線（藥明康德內容團隊製圖，數據截至2020年7月24日）

腫瘤學抗體偶聯藥物：長期技術積累後的爆發

抗體偶聯藥物（ADC）的概念並不難理解，將靶向特定抗原的單克隆抗體通過連接子與細胞毒性藥物等載荷連接在一起，讓載荷只能在表達特異性抗原的細胞中起作用。這一治療模式最初的開發目標是將細胞毒性藥物與靶向血液腫瘤或實體瘤的單克隆抗體連接在一起，精準靶向殺傷腫瘤細胞。

然而實現這一概念的開發過程卻需要克服多種障礙。ADC要達到安全，有效，對單克隆抗體的特異性，細胞毒性載荷的毒性，連接子的穩定性，以及能夠偶聯到抗體分子上的載荷數量都提出了很高的要求。早期開發的ADC由於在這些技術上未能夠得到完善，導致藥物治療窗口較窄。首款獲批的ADC也曾由於毒副作用的原因撤市。

不過，隨著科學家們的不斷努力，ADC的設計技術日漸成熟。從研發管線的在研項目中可以看出，ADC的在研適應症自2011年以來，呈爆發式增長。

▲近20年ADC在研適應症數量（數據來源：Cortellis，不含放射性元素藥物，同一藥物可能用於治療多種適應症，截至2020年7月14日）

從臨床開發階段來看，適應症的增長出現在研發管線多個開發階段。按照開發階段劃分，目前有多款在研療法處於1期臨床試驗和2期臨床試驗階段，這意味著ADC這一治療模式，未來有望持續產生創新療法。

▲ADC研發管線按照開發階段分類（數據來源：Cortellis，發現階段：體外實驗階段；臨床前：體內動物實驗；藥明康德內容團隊製圖）

適應症爆發性增長的另一個原因是由於ADC技術的成熟，同一款ADC可以被用於治療多種適應症。其中的一個範例就是去年獲批的阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯合開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物Enhertu。這款獲批治療HER2陽性乳腺癌的ADC，在治療表達HER2的非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌、以及結直腸癌方面也獲得了可喜的療效。阿斯利康和第一三共還計劃在HER2低表達的乳腺癌患者，以及表達HER2的不限癌種患者中探索Enhertu的效果。這些探索需要以這款創新ADC良好的療效和安全性之間的平衡為後盾，讓研究人員可以嘗試HER2表達細胞較少，或HER2表達水平較低的癌症適應症。

▲第一三共和阿斯利康對Enhertu（DS-8201）的擴展開發計劃（圖片來源：第一三共官網）

今年獲得批准的靶向Trop-2的抗體偶聯藥物Trodelvy除了用於治療轉移性三陰性乳腺癌之外，也在不同的臨床試驗中用於治療尿路上皮癌、NSCLC、頭頸癌、肝細胞癌等其它類型的癌症患者。

非癌症適應症成為ADC的下一片「藍海「

目前，大多數處於臨床開發階段的ADC的適應症為實體瘤或血液腫瘤，然而，ADC設計技術的成熟已經讓多家生物醫藥和技術公司開始探索使用ADC治療腫瘤學以外的適應症，它們包括眼科、免疫學、抗感染、內分泌/代謝等疾病領域。這些治療非癌症適應症的在研ADC目前大部分仍然處於早期開發階段，但是它們在早期開發階段的比例顯著高於臨床期開發的比例。這一趨勢顯示非癌症適應症可能成為ADC藥物開發的下一片「藍海」。

▲不同研發階段非癌症適應症和癌症適應症的比例（數據來源：Cortellis，發現階段：體外實驗階段；臨床前：體內動物實驗；藥明康德內容團隊製圖）

在治療這些非癌症領域時，偶聯在ADC上的藥物載荷也不再局限於細胞毒性藥物。據不完全統計，在治療非癌症適應症時，絕大多數載荷為非細胞毒素藥物，佔研發項目的90%。這些非細胞毒性藥物載荷包括免疫調節劑，酶，以及反義寡核苷酸和siRNA等創新治療模式。

例如，Avidity公司去年與禮來（Lilly）公司達成合作，利用該公司的抗體偶聯寡核苷酸技術平臺開發治療免疫學疾病的創新療法。使用抗體偶聯技術，可以將寡核苷酸藥物遞送到更多類型的組織中，並且可以避免使用脂質體遞送寡核苷酸帶來的毒副作用。

艾伯維（AbbVie）開發的ABBV-3373已經處於2期臨床開發階段。這是一款將靶向TNF的抗體與糖皮質激素受體調節劑（Glucocorticoid Receptor Modulator，GRM）偶聯形成的ADC。它能夠在調節局部炎症反應的同時，避免皮質類固醇的全身性副作用。目前它已經在治療類風溼性關節炎患者的2a期臨床試驗中表現出可喜的臨床活性。這一概念驗證研究的結果支持艾伯維進一步開發基於TNF的ADC技術平臺，並且將開展臨床試驗檢驗這一平臺治療其它炎症性疾病的效果。

結語

抗體偶聯藥物在經歷了早期開發階段的曲折道路之後，近年來不論是從獲批療法的數量，還是從在研療法以及適應症的擴展速度，都呈現了爆發式增長的趨勢。而且攜帶非細胞毒性藥物載荷的ADC在研發管線早期階段的比例正在增加，顯示了ADC作為一種新的治療模式，治療癌症以外疾病的潛力。在中國，也已經有20多家中國生物醫藥企業投入ADC的開發，其中包括科倫藥業、杭州多禧生物、東曜藥業、恆瑞醫藥，石藥集團等公司。目前中國企業開發的在研ADC中，大部分藥物尚處於1/2期臨床開發和臨床前開發階段。

藥明康德內容團隊製圖（數據來源：Cortellis，發現階段：體外實驗；臨床前：體內動物實驗）

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我們期待處於研發狀態的ADC候選療法順利進展，早日成為改變患者生活的創新治療選擇。

參考資料：

[1] How the Next Generation Antibody Drug Conjugates Expands Beyond Cytotoxic Payloads for Cancer Therapy. Retrieved July 26, 2020, from https://www.adcreview.com/articles/how-the-next-generation-antibody-drug-conjugates-expands-beyond-cytotoxic-payloads-for-cancer-therapy/

[2] McPherson and Hobson. (2020). Pushing the Envelope: Advancement of ADCs Outside of Oncology. Methods Mol Biol., doi:10.1007/978-1-4939-9929-3_2

[3] Novel Antibody Drug Conjugate ABBV-3373 Shows Improvement in Disease Activity in Phase 2a Study of Patients with Rheumatoid Arthritis. Retrieved July 26, 2020, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/novel-antibody-drug-conjugate-abbv-3373-shows-improvement-in-disease-activity-in-phase-2a-study-patients-with-rheumatoid-arthritis.htm

原標題：深度盤點：抗體偶聯藥物研發管線大爆發，非癌症適應症將成為下一片「藍海」？

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