單抗藥處在發展黃金時期,適應症兩大類格局有所變化

經過30多年的積累，單克隆抗體藥物從靶點開發到技術改進，從臨床研究到商業化策略，各個方面都日趨成熟，已經成為醫藥領域當之無愧的主流分支。

與過去幾年相比，2017年全球單克隆抗體藥物領域熱度依然不減：截至2017年12月31日，FDA和EMA共批准單克隆抗體藥物10個，全球主流市場獲批的單克隆抗體類藥物（包含獲批之後因各種原因撤市的藥物，不包含Fc融合蛋白）累計已達73個；臨床階段、新的項目源源不斷往前推進，新的靶點和新的技術正在進行概念驗證，這些概念的逐步驗證將使得單克隆抗體藥物擁有更大的應用潛力。

可以說，我們正經歷單克隆抗體藥物發展的黃金時期。在此新舊年交替之際，筆者嘗試梳理單克隆抗體藥物在2017年裡的市場狀況和研發情況，並對已經開始的新的一年做一個展望。

二十餘年大數據：全球獲批數量累計73個

筆者對全球主流市場獲批單克隆抗體新藥進行了匯總。可以看到，獲批的單克隆抗體藥物數目總計已達73個。一年內獲批抗體數目從2014年開始有了一個較大的增加，後面3年穩中有升。單克隆抗體藥物研發已經從早期的零敲碎打階段步入大規模的研發時期。2017年全年，全球主流市場獲批單克隆抗體新藥10個，為歷年最高。

對73個單克隆抗體藥進行分類，從適應症分布來看，以癌症（包括血液系統癌症和非血液系統癌症）和免疫疾病（包括自身免疫疾病和外因導致的炎症）為主，針對這兩個疾病領域的抗體共有60個，佔總數的82.2%；感染、心血管疾病也有涉及，共有7個抗體；另有6個抗體用於治療骨科疾病、眼科疾病、罕見病等數量較少。

適應症以癌症和免疫疾病為主的原因，一是因為患者基數大、細分市場眾多，二是這兩類疾病相關機理的研究較為成熟，且藥物靶點適合開發單克隆抗體藥物。其他領域佔比相對較小。但筆者相信，隨著基礎研究的深入、臨床試驗的突破等，單克隆抗體藥物對癌症和免疫疾病以外的其他領域的滲透會越來越多。

2017年獲批藥物：10個創歷年新高，且不乏亮點

2017年獲批的10個單克隆抗體藥物的基本信息如表1。

賽諾菲和再生元合作開發的Sarilumab（Kevzara）為靶向白介素6受體的單克隆抗體，2017年5月獲FDA批准，6月獲EMA批准，用於中度至重度類風溼性關節炎的二線治療。2016年與阿達木單抗的頭對頭Ⅲ期臨床研究SARIL-RA-MONARCH的結果顯示，Sarilumab的治療效果優於阿達木單抗，這意味著阿達木單抗可能會遭遇強有力的競爭。

默克和輝瑞合作開發的Avelumab（Bavencio）和阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）均為靶向PD-L1的單克隆抗體，它們的獲批和上市使得上市的PD-1/PD-L1抗體增加至5個，腫瘤免疫市場的競爭進一步激烈。

輝瑞的Inotuzumabozogamicin（Besponsa）是抗體藥物偶聯物（ADC），通過抗體的靶向性使小分子毒物能夠精確殺傷高表達CD22的癌細胞。該藥於2017年6月獲歐盟批准上市，是第4個獲批的ADC，它的獲批使得人們對這一類藥物研發的信心得以提高。

羅氏的Emicizumab（Hemlibra）是2017年最後一個獲批的單克隆抗體藥物，它靶向凝血因子Ⅸa和Ⅹ，促進Ⅸa和Ⅹ的結合，從而促進凝血過程。Emicizumab的上市，能夠幫助A型血友病患者減少用藥頻率，提高生活質量。同時，該藥物也是雙特異性抗體在非癌症領域的第一次獲批。

可見，這一年獲批的單克隆抗體藥物不僅數量提高，而且不乏亮點。

臨床後期項目：適應症「兩大類」格局有所變化

從筆者檢索到的信息來看，截至2017年12月31日，有近60個抗體新藥處在臨床Ⅲ期研究階段。從適應症的分布來看，雖然癌症和免疫疾病兩大類仍然佔據多數，但是其他疾病領域的研發項目比例有所提高，其中最為明顯的是神經系統疾病，主要是阿爾茲海默症和偏頭痛。

阿爾茲海默症的治療上已經多年沒有新藥上市，市場空間很大，如果有單克隆抗體藥物獲批，相關企業將會因填補市場空缺而獲得巨大收益。不過，從目前的臨床試驗結果來看，似乎只有Biogen公司的Aducanumab有獲批的希望。

偏頭痛同樣也是長期沒有理想的治療藥物，市場空間很大。但與阿爾茲海默症不同的是，偏頭痛相關研發管線進展順利：安進的Erenumab（靶向CGRPR）、禮來的Galcanezumab（靶向CGRP）和梯瓦的Fremanezumab（靶向CGRP）已經提交上市申請，Alder的Eptinezumab（靶向CGRP）的Ⅲ期臨床數據也是十分積極，公司也準備在2018年下半年遞交新藥申請。

其他疾病領域如眼科疾病、血液病等，製藥企業也有了更多的布局。單克隆抗體藥物研發向這些領域的滲透，既是得益於基礎研究和靶點驗證的深入，也是歸因于越發複雜的商業競爭。

技術開發和應用：結構改造、篩選方法不斷突破

單克隆抗體藥物研發的技術層面的發展和應用，主要體現在兩個方面：一是抗體結構的改造，二是新的抗體篩選方法。

結構改造方面，筆者總結有3類：雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）和小型化抗體。

雙特異性抗體大家已經不陌生，全世界有很多企業和實驗室擁有形式各異的雙特異性抗體平臺，已經獲批的雙特異抗體藥物也已經有3個：Catumaxomab、Blinatumomab和Emicizumab。早期雙特異性抗體概念的提出，主要是針對癌症治療，希望通過多靶點、多通路的抑制來提高藥物殺傷癌細胞的效果；後來這一概念逐漸推廣到免疫疾病、抗感染等其他疾病領域。不過，雖然在設計上可以盡情想像，但雙特異性抗體的實際臨床效果有待更多的驗證，另外生產方面有很大的挑戰，需要長期的摸索和優化。

ADC的技術核心主要是抗體與小分子藥物之間的連接子的設計以及抗體上的連接位點的選擇。經過長期的開發，基本問題已經解決，ADC技術已經逐漸步入大規模應用階段。目前，臨床Ⅲ期的在研ADC藥物約有9個。

小型化抗體包括納米抗體、小型的類抗體支架蛋白等。對這一類藥物的開發，主要是為了改進標準結構的抗體的一些固有缺陷，包括篩選流程複雜、組織滲透性差、生產成本高等。目前，比利時的Ablynx公司在納米抗體的研發方面處於絕對領先地位，通過自主研發和合作開發，它已經有多個項目進入臨床階段；其他的類抗體支架蛋白，如Affibody、DARPins等，也在概念驗證的階段。

篩選方法開發方面，主要是人源化小鼠的逐漸普及和基於單個B細胞的抗體篩選方法的逐步成熟。這兩項技術都經歷了較長時間的發展，目前已有通過人源化小鼠技術獲得的單克隆抗體藥物上市，但單個B細胞抗體篩選方法還未有產出，但它是一個明顯的發展方向。

熱門研發靶點：腫瘤免疫檢查點抑制劑一枝獨秀

基於免疫檢查點抑制劑的腫瘤免疫療法不再只停留在單藥靶向性治療的層面，而是已經成為一種治療思想，即恢復或增強患者自身免疫系統的活力，利用免疫系統來殺傷癌細胞。

早期的開發主要是針對CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫檢查點的單藥治療，通過阻止癌細胞對機體自身T細胞的抑制，恢復T細胞的腫瘤殺傷作用，取得了不錯的效果。而現在，主流的研發思路是以這些免疫檢查點抑制劑為中心，探索與其他藥物聯合治療的方案。

多家企業正在基於PD-1/PD-L1抗體探索與上市的或在研的其他藥物聯合使用的可能性：默沙東為Keytruda設計了多種與小分子藥物聯合的治療方案，以百時美施貴寶的Opdivo為基礎的聯合用藥臨床試驗也多達數百個；禮來與信達、新基與百濟神州的涉及PD-1抗體的商業合作，也能看出大型製藥企業布局腫瘤免疫療法、以期在未來的市場分得一杯羹的決心。

除了基於PD-1/PD-L1的聯合用藥之外，更多的免疫檢查點正在成為抗體研發的熱門靶點。Tim-3、LAG-3等靶點的單克隆抗體藥物研發逐漸升溫，更多類型、更多層次的聯合用藥正在被開發；在基礎研究領域，免疫檢查點的調控機制正不斷被挖掘，腫瘤免疫的概念不斷被深化。腫瘤免疫正在向系統化、精細化的方向邁進。

而隨著2017年數個單藥和聯合用藥的臨床試驗遭遇失敗，醫藥行業對於腫瘤免疫的態度也逐漸回歸理性。腫瘤免疫這一治療思想很有前景，但人們需要很多時間去摸索和積累，才能真正理解。

中國迅速崛起：研發度逐漸處於國際前沿

2017年這一年裡，國內共有5個單克隆抗體藥物申報美國臨床試驗成功。至此，成功申報美國臨床試驗的國內單克隆抗體藥物達到9個。

另外，百濟神州、科倫藥業、譽衡藥業等企業先後將自身的免疫檢查點抑制劑項目授權給國外企業。這些信息體現出，國內企業在單克隆抗體研發領域不僅漸出佳績，而且研發實力得到了國際認可。

從各大企業的單克隆抗體藥物研發管線和申報情況來看，研發布局集中在兩個方面：

一個是經典藥物的生物類似藥研發，仿製對象集中於阿達木單抗（修美樂）、曲妥珠單抗（赫賽汀）、貝伐珠單抗（安維汀）、利妥昔單抗（美羅華）等重磅品種。生物類似藥研發的最終落地點，是降低成本，繼而降低藥物價格，使患者的藥物可及性得以提高。

另一個是免疫檢查點抑制劑的開發。較為集中的仍然是PD-1/PD-L1的抗體研發，目前國內有超過10家企業擁有臨床階段的項目，還有多家企業的項目處在早期開發和臨床申報的階段。除了這兩個靶點之外，Tim-3、LAG-3等靶點的研發國內也迅速跟進，譽衡藥業與藥明生物的再度合作，顯示國內在腫瘤免疫領域的研發進度已逐漸處於國際前沿。

除此之外，也有部分企業布局ADC（如恆瑞）、雙特異性抗體（如健能隆）等技術。可以看出，在做「me-too」的同時，越來越多企業開始嘗試微小的創新。

展望2018：哪些新藥將獲批？有哪些新趨勢？

筆者認為，2018年全球單克隆抗體領域的發展將沿著我們在2017年甚至更早就已經覺察到的趨勢。適應症方面，癌症和免疫疾病之外的疾病領域會繼續被開拓，單克隆抗體藥物的應用前景進一步廣闊；技術方面，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）和小型化抗體等主要的工程化改造技術將會被持續發展和應用，諸多新的分子設計將被嘗試在臨床試驗中進行檢驗。

臨床後期和處於上市申請階段的藥物中，筆者預計以下幾個單克隆抗體藥物會在2018年獲批：

臺灣中裕新藥的TMB-355，一款靶向人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗愛滋病抗體，目前已經在上市審評階段。一旦獲批，它將幫助患者克服傳統抗病毒藥物的耐藥性問題。

治療偏頭痛的3個藥物，即安進的Erenumab、禮來的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab。相信在2018年，偏頭痛領域將會從「沒有有效治療方法」一步跨越到「巨頭競爭」的階段。

Ablynx的Caplacizumab，用於治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜。如果獲批，它將是第一個獲批的納米抗體藥物。

艾伯維的Rovalpituzumab tesirine，即靶向DLL4的ADC藥物，有望用於治療小細胞肺癌。一旦獲批，它將是全球第5個獲批的ADC藥物。諮詢機構EvaluatePhama預計該藥2022年銷售額將達到2.39億美元。

另外，禮來的Sirukumab、協和發酵麒麟的Burosumab等也有很大的獲批希望。

至於國內單克隆抗體藥物2018年的研發布局，在靶點方面，會繼續向腫瘤免疫領域的「me-too」和「me-better」集中，其他經典靶點也會持續受到關注；在技術方面，ADC藥物、雙特異性抗體不會迅速成為主流，但是數量上會有所增加。整體而言，國內的新藥研發會以「me-too」和「me-better」為主要目標，部分新興藥企會嘗試比較大的技術創新；在經歷早期的扎堆研發之後，相信更多企業會開始有意識地尋求差異化。

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