復宏漢霖、信達、恆瑞……生物類似藥市場,戰鬥號角已打響!

來源：E藥經理人 | 作者：DAISY

場上選手蓄勢待發，待入場選手來勢洶洶。愈發擁擠的生物類似藥賽道上，誰能率先突出重圍，誰就在很大程度上擁有了搶佔市場的先機以及布局未來的籌碼。先是復宏漢霖，現在是百奧泰，接下來會是誰？愈發不平靜的生物類似藥市場水面之下，又是怎樣的波濤洶湧？

*本文部分內容整理自科睿唯安《全球生物類似物研發報告》、招商證券《騰飛在即的中國生物藥企業》

全球「藥王」修美樂迎來首個國內生物類似藥的

直接挑戰！

近日，國家藥品監督管理局批准了由百奧泰生物製藥股份有限公司提交的阿達木單抗生物類似藥格樂立的上市申請。這是國內首個阿達木單抗生物類似藥，百奧泰也自此成為國內首家在這一擁擠賽道上率先突圍的企業。

資料顯示，百奧泰的阿達木單抗生物類似藥已在中國完成治療強直性脊柱炎的III期臨床試驗，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）於2018年8月27日正式受理其上市申請，並於同年11月被納入優先審評。其適應症為強直性脊柱炎、類風溼關節炎和銀屑病等自身免疫性疾病。

作為阿達木單抗的原研藥，今年5月，艾伯維的修美樂被納入CDE公布了第二批臨床急需境外新藥名單，用於治療眼科領域虹膜炎適應症。過去獲批的適應症包含強直性脊柱炎、類風溼關節炎、斑塊狀銀屑病，而消化領域的克羅恩適應症正處在III期臨床，還未有批准上市的消息。

相似的適應症，二者在市場上的競爭已經一觸即發。

但同此前復宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥獲批後被認為將對羅氏的美羅華產生顯著影響不同，阿達木單抗生物類似藥的出現並未引起對於原研產品的太多關注。很大程度上，這源於修美樂自2010年在中國獲批上市起在華表現一直比較「穩定」，雖然有藥王之稱的修美樂在全球銷售額已經突破160億美元，但中國市場所貢獻的比例仍然較小。這一方面是因為此前在華只有少數適應症獲批，也是因為截止到目前，其只在中國青島、深圳、成都、甘肅、克拉瑪依5個城市進入醫保。而醫保對處方量的重要性不言而喻。

而另一方面，2016年12月，修美樂的化合物專利在美國失去專利保護，2018年10月，在歐洲也失去化合物專利保護。而根據2015年的數據，修美樂的銷售額主要產生在美國（佔59%的銷售額）和歐洲（佔17%的銷售額）兩個地區。

在中國，生物類似藥大軍則前赴後繼。據統計，國內修美樂的仿製廠家已達21家，除了率先突圍的百奧泰之外，還包括復宏漢霖、信達生物、麗珠等多家知名的公司。

面對多種狀況，早在2019年初時候，修美樂已經提前感知市場溫度，對於產品價格進行不同程度的降價，因此在北京、陝西、江蘇、雲南等全國多個地區都有公布阿達木單抗降價消息，且降幅近60%，以雲南省政府採購和出讓中心發布的公示為例，其中投標企業國藥控股分銷中心有限公司的阿達木單抗注射液（40mg/0.8ml）採購價由7600/元降至3160/元，降幅達58%。

此次百奧泰阿達木單抗的「入場」，儼然有一種賽道選手一一就位的意味。接近60%的高額降幅不難看出原研產品進醫保的決心，一個計算中可以看出其中的信息，以同類適應症治療強直性脊柱炎（AS）藥品益賽普為例，其一個月的治療費用在5120元左右，而修美樂以兩周一支的用量計算，一個月的治療費用約為6320元，仍稍高於益賽普。

公開資料顯示，近年來，強直性脊柱炎（AS）的治療效果較好的是生物製劑，目前市面上這一類藥主要有益賽普、強克、類克、修美樂等。其中益賽普、強克兩者為國產，並且都是安進的產品—恩利的仿製藥。益賽普、強克於2017年被納入全國醫保目錄乙類。

從優劣勢上，也曾有投資人對益賽普、強克、恩利（依那西普）、類克（英夫利昔單抗）、修美樂五款藥做過比較。據稱，益賽普、強克、恩利均屬於「人源化的受體-抗體融合蛋白」，相比正牌「抗體」作用周期短，藥效稍差。而類克和修美樂則為單抗，並且由於類克為人鼠嵌合單抗，而修美樂為全人源單抗，因此修美樂的「免疫原性」更小、更具優勢。

01與原研藥全方位博弈：國內生物類似藥市場戰爭已打響

生物類似藥，作為全球醫藥行業的下一個金礦，從各個地區的藥物數量數據來看都是可觀的，巨大的數量造成了競爭加劇，其中中國生物類似物的競爭最為激烈。據科睿唯安的報告顯示，當前中國生物類似藥處於臨床階段管線數為89個，佔所有管線的35.5%，領先於佔26.4%的美國。

曾有數據報告對中國生物類似藥進行預測，2019將是拉開之後 5 年爆發式上市序幕的元年。從存量數據簡單計算，從2019年開始，預計每5 年都將有 5-10 款生物類似藥產品獲批上市。

就拿阿達木單抗注射液（生物類似藥，即重組抗 TNFα 全人單克隆抗體注射液）來看，2019年1月，復宏漢霖研製的阿達木單抗注射液獲國家藥品監督管理局藥品註冊審評受理。時隔半年多，百奧泰生物製藥股份有限公司提交阿達木單抗注射液的上市申請，格樂立（商品名）成為繼原研產品之後，國內首個上市的阿達木單抗生物類似藥。

除復宏漢霖和百奧泰，還有更多企業也在布局這一領域，其中不乏一些上市公司，其中海正藥業、正大天晴和信達生物是其中的佼佼者，而像嘉和生物等一眾國內生物藥創新研發企業也不容小覷。

隨著這些生物類似藥的陸續上市，將有更多的抗TNF-α抗體納入醫保覆蓋範圍並拉低該領域產品的整體平均價格，降低患者使用門檻，生物類似藥的領先優勢也將繼續擴大。同時也將幫助患者提高對自身免疫性疾病和生物藥的認知程度，從而促進抗TNF-α抗體整體市場規模也與國際接軌。

而這樣的情況僅僅是中國生物類似藥的一個縮影，同樣的情況還發生在腫瘤單抗的市場，以利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗為代表的腫瘤單抗原研藥在臨床和患者中都具有較高的認知度，且皆被納入第二批醫保談判目錄，大幅降價後年治療費用在10萬元左右，生物類似藥的價格競爭空間受到一定限制。

國內主要腫瘤單抗生物類似藥的競爭格局較為均衡，利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗分別有11家、7家和 9家企業參與了生物類似藥的研發。其中布局利妥昔單抗的企業有復宏漢霖、海正藥業、信達生物、正大天晴、神州細胞、華蘭基因、嘉和生物、上海生物、麗珠單抗、新時代藥業等企業在布局。而布局曲妥珠單抗的企業有正大天晴、嘉和生物、復宏漢霖、海正藥業、華蘭基因、齊魯製藥、安科生物等企業。

隨著2019年初，復宏漢霖旗下利妥昔單抗注射液（HLX01）率先拿到上市批文，及獲批原研利妥昔單抗在中國的所有適應症，這代表著腫瘤單抗國產生物類似藥迎來了新的時期。雖然國內主要腫瘤單抗的生物類似藥在上市後仍將主打價格和渠道兩大差異化競爭策略，加上聯合治療等人造「護城河」，其與原研藥的博弈將是全方位的。

02 三大類型玩家齊上場

與化藥仿製藥相比，生物類似物的開發難度更高、生產工藝更為複雜、研發周期更長、研發成本也更高。此外，在市場推廣方面，生物類似物需要更專業的醫生和患者教育、更高的市場準入門檻。

儘管如此，在臨床需求、醫保控費以及資本市場的推動下，全球生物類似物的研發異常火熱。Clarivate Analytics Cortellis資料庫共收錄生物類似物 972個，從類別來看，單克隆抗體佔整個生物類似物的半壁江山（52.4%）。其次是重組治療性蛋白，佔比超過32%。融合蛋白、多肽、糖蛋白類佔比在3-6%之間。重組酶等佔比最小（小於2.5%）。

全球生物類似物的玩家整體上可分為三大類，一類是以P zer、Amgen、Merck、BI為代表的傳統製藥巨頭，另一類是以Mylan、Sandoz、Teva、齊魯製藥、正大天晴等為代表的仿製藥企業，還有就是以Samsung Bioepis、Celltrion、上海復宏漢霖、信達生物等為代表的專注於生物藥開發的新興力量。

其中激烈的商業博弈，在國際市場上也在持續進行，面對這種專利到期即將帶來的市場下滑風險，創新型跨國製藥公司反應也非常激烈，往往採取兩種應對策略，從技術策略上，MNCs對持有的原研生物藥進行技術和專利的升級，儘可能延長產品生命周期，除此以外，將採取主動出擊的策略，開發其他公司生物藥的生物類似物。在商業策略上，MNCs更多的進行專利訴訟，儘可能推遲生物類似物的上市時間，有時也會採取訴訟和解、補償和商業合作。

以化學仿製藥為主的製藥巨頭們，已經不滿足於傳統業務的盈利能力。針對生物類似物，以Mylan、Sandoz、Teva為代表的公司持續發力。與創新型MNCs不同，這些公司的生物類似物管線的疾病範圍似乎更寬——甘精胰島素類似物、培非格司亭類似物、生長激素類似物都是這些公司的仿製對象。

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